石杉碱甲联合丁苯酞治疗脑梗死后轻度认知障碍的临床疗效及对血清Hcy、hs-CRP的影响

钱铭净，张东伟

(湖州市第一人民医院 神经内科，浙江 湖州 313000)

脑梗死是神经内科常见的脑血管疾病，在我国每年新增数十万例患者，且发病率呈逐年上升的趋势[1]。脑梗死后常引起肢体麻木、口眼歪斜、偏瘫等躯体功能障碍及失语、失用、失认、记忆障碍等[2]，对认知功能的影响远胜于躯体功能障碍[3]。脑梗死后的认知障碍属血管性认知障碍，若在初期即轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)时期得不到及时的诊断和治疗，则可能进一步发展成血管性痴呆，使患者彻底失去生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担[4]。目前，临床上尚无确切的治疗MCI的有效方式，治疗原则一般以早发现、早干预，减缓或防止进一步的脑功能损害，阻断病情发展为主[5-6]。本研究探讨石杉碱甲联合丁苯酞治疗脑梗死后轻度认知障碍的临床效果，观察治疗后患者的血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月—2018年2月我院神经内科收治的脑梗死后轻度认知障碍患者120例，其中男69例，女51例，年龄40～75岁，平均55.4±7.1岁。采用随机数字表法分为对照组和观察组各60例，两组患者的性别、年龄、合并症等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过医院伦理委员会审查，患者及其家属知情同意。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 选取标准 纳入标准：①患者均行CT或MRI检查提示为脑梗死；②患者均符合《2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准；③均为脑梗死首次发病，既往未接受过溶栓及营养神经等治疗；④ NIHSS评分>4分，MoCA评分<26分，临床明确诊断为血管性轻度认知障碍；⑤患者均自愿参与本研究并签署知情同意书；⑥患者均能按照要求完成各项检查及治疗。排除标准：①影像学检查提示为脑梗死复发或伴有脑出血、颅内占位性病变者；②合并恶性肿瘤、其他严重脏器功能损伤、血液系统疾病者；③正在服用可能对试验结果有影响药物的患者；④对本研究中的药物不耐受或过敏患者；⑤未按照要求配合检查和治疗的患者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予脑梗死的常规治疗，包括抗血小板聚集、改善微循环、清除自由基等，同时根据病情给予降压、降糖、降脂等治疗，并嘱咐饮食调整、适时锻炼。对照组患者给予石杉碱甲片(北京华素制药股份有限公司，规格0.05 mg/片)口服，0.2 mg/次，2次/d；观察组在对照组基础上给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，规格25 mg/100mL)静脉滴注，2次/d。均2周为1个疗程，连续治疗2个疗程后观察疗效。

1.4 观察指标 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价患者的神经功能缺损程度；采用蒙特利尔认知量表(MoCA)评价患者的认知功能，该量表包含视空间及执行能力、命名、短时记忆、注意力、语言、抽象、定向力，共7个方面内容，总分为30分，分值越高表示认知功能越好，通常≥26分提示为认知正常，<26分则提示为认知功能障碍[7]；采用Barthel指数评定量表评价患者的日常生活活动能力；检测两组患者治疗前后血清中Hcy、hs-CRP的水平；记录两组患者治疗过程中发生的不良反应。

1.5 疗效判定 以治疗前后的MoCA评分变化幅度进行疗效判定。①显效：MoCA 评分改善率>30%，临床症状、体征消失；②有效：MoCA 评分改善率为10%～20%，临床症状、体征明显改善；③无效：MoCA 评分改善率<10%，临床症状、体征无变化；④恶化：MoCA 评分降低，临床症状、体征恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0软件对数据进行统计；计量资料组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果及不良反应 治疗后，观察组总有效率(91.7%)显著高于对照组(81.7%)，差异有统计学意义(χ2=4.421，P<0.05)，见表2。治疗期间，两组均未见颅内出血、心功能、肝肾功能异常等严重不良反应；观察组发生2例头晕，2例轻微腹泻，对照组发生3例头晕，1例恶心，1例轻微腹泻，停药后症状均缓解并恢复正常；观察组不良反应发生率(6.67%)与对照组(8.33%)差异无统计学意义(χ2=0.072，P>0.05)。

2.2 治疗前后NIHSS评分、MoCA评分和Barthel指数的比较 治疗前，两组NIHSS评分、MoCA评分和Barthel指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标均较治疗前显著改善，且观察组较对照组改善更显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 治疗前后患者血清Hcy、hs-CRP的比较 治疗前，两组血清Hcy、hs-CRP指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清Hcy、hs-CRP指标均较治疗前显著改善，且观察组改善更明显(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗后临床疗效的比较

表3 治疗前后患者NIHSS评分、MoCA评分和Barthel指数的比较分)

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；#与对照组治疗后比较，P<0.05；下同。

表4 治疗前后患者血清Hcy、hs-CRP的比较

3 讨论

轻度认知障碍是介于正常衰老与痴呆之间的一种认知障碍表现，MCI患者主要表现为语言、记忆功能及执行能力等的减退[8]。研究表明，MCI可在一定程度上代表痴呆的早期阶段，其症状较轻，可逆转，因此，尽早干预并改善MCI患者的认知功能已受到神经内科医师的广泛关注[9]。随着脑血管疾病的深入研究，越来越多的研究显示血管认知障碍与脑缺血导致的脑部神经功能损害具有密切的关系，如脑血管狭窄、脑梗死等都可认为是诱发认知功能障碍的病理基础[10]，因此，如何改善脑部血液循环、增加脑血流量是血管认知障碍的重要治疗原则。

石杉碱甲是从天然植物千层塔中提取的活性生物碱，是一种具有高度选择性的胆碱酯酶抑制剂，其分子量小、脂溶性高，且易穿透血脑屏障，广泛分布于大脑额叶、颞叶、海马等学习记忆相关脑区[11]。石杉碱甲可通过抑制乙酰胆碱酯酶水解，增加分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱的含量，从而增强神经元兴奋传导功能，达到强化学习记忆的目的，进而提高认知功能[12]。丁苯酞是目前临床上应用较多的一种改善神经功能缺损的药物，其活性成分为人工合成的消旋体dl-3-正丁基苯酞，易具有较强的脂溶性，可穿透血脑屏障发挥作用[13]，具有改善脑部微循环，增强脑血流量，调节脑能量代谢，减少脑神经细胞凋亡，改善脑神经功能缺损的作用[14]。

本研究结果显示，治疗后两组的NIHSS评分、MoCA评分和Barthel指数均较治疗前显著改善，且观察组改善更显著，同时观察组治疗后的总有效率(91.7%)显著高于对照组(81.7%)。可见，石杉碱甲与丁苯酞二药联用具有协同增效作用，能够显著改善患者的临床症状，促进患者的认知功能和神经功能恢复，并提高患者的生活能力。

有研究显示，动脉粥样硬化斑块的形成、破裂过程均与炎症损伤相关，而hs-CRP作为一项重要的炎性标志物，参与了动脉粥样硬化形成和发展的全过程[15]，其机制主要表现为：CRP可随着动脉粥样硬化的炎症进展过程逐渐累积，进而诱发内皮细胞分泌大量黏附因子，促使血小板黏附、聚集，同时，CRP还可激活单核细胞分泌多种炎症因子，促进动脉粥样硬化斑块的形成、破裂，从而推动脑梗死的进展过程[16]。血清中hs-CRP水平稳定，波动较小，指标敏感性强，众多文献报道均显示，血清hs-CRP含量升高可作为缺血性脑卒中的一项独立危险因素[17-18]，其水平高低亦能够在一定程度上反映出患者认知功能的缺损程度，hs-CRP含量越高，认知障碍越严重。Hcy异常代谢所致的高表达，近年来亦被证实为诱发脑血管疾病的独立危险因素[19-20]。高Hcy血症能够促进血管平滑肌增生，诱发血小板功能和脂质代谢紊乱，加速动脉硬化和血栓形成，继而诱发脑供血不足，引起脑神经功能受损[21]。本研究结果显示，治疗后两组的血清Hcy、hs-CRP指标均较治疗前显著改善，且观察组改善更显著。

综上所述，石杉碱甲联合丁苯酞治疗脑梗死后轻度认知障碍具有较好的临床疗效，且用药安全性高。笔者期待下一步继续进行大规模、多中心、双盲的随机对照研究，并进行长期随访以考察石杉碱甲联合丁苯酞治疗脑梗死后轻度认知障碍的远期疗效及安全性，以期为临床上脑梗死及MCI的治疗提供坚实可靠的数据参考。