特发性性早熟患儿肝郁与性发育的相关性

郭丽华， 王菊霞， 艾斯

性早熟是儿童常见的内分泌发育异常的疾病之一，是指女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征发育[1]。国内学者研究发现，性早熟的总体发病率为0.282%～0.736%，南北地区发病率略有不同，总体而言，女孩发病率略高[2]。

性早熟在临床上可分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟[3]。特发性性早熟(idiopathic precocious puberty，ICPP)是指未能发现器质性病变的一种中枢性性早熟[4]，临床上以女童为多，约占性早熟的80%以上。性早熟不仅对患儿成年后的身高产生一定的影响，提早出现的第二性征的发育还会引发其一系列的心理健康问题，因此引起家长及社会的高度重视。中医学者认为特发性性早熟女童肝郁化火为其最常见的兼证[5-8]。本研究通过探讨特发性性早熟患儿肝郁与性发育的相关性，以期为该病的辨证论治提供部分客观的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年8月至12月福建中医药大学附属人民医院收治的特发性性早熟女童35例为研究对象，为观察组，年龄6.3～7.8岁，平均(7.16±0.37)岁；选择同龄的健康女童31例作为对照组，年龄5.8～7.9岁，平均(6.98±0.54)岁。两组研究对象在年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[3]确定特发性性早熟诊断标准：(1)年龄2～8岁出现第二性征的发育；(2)身高呈线性生长加速；(3)骨龄比实际年龄超前≥1年；(4)盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；(5)垂体促性腺激素释放激素激发试验显示促黄体生成素(luteotropic hormone，LH)峰值>5 IU/L，LH峰值与促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)峰值之比>0.6；(6)血清促性腺激素和性激素水平升高至青春期水平；(7)通过病史和蝶鞍MRI或CT排除中枢神经系统器质性病变及原发性甲状腺功能减退等疾病。

1.3 纳入标准 (1)符合特发性性早熟的诊断标准；(2)女性患儿；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)继发性性早熟，如颅内肿瘤或占位性病变、神经系统感染、先天发育异常、原发性甲状腺功能减退症；(2)假性性早熟，包括性腺肿瘤、肾上腺疾患、外源性摄入含性激素类药物或食物所致及多发性骨纤维结构不良伴性早熟等；(3)伴有心血管、肝、肾及造血系统等全身疾病者；(4)精神病患儿。

1.5 观察指标

1.5.1 肝郁证素积分和肝郁病理分级 参照《证素辨证学》[9]中“600种常见症状的辨证意义”，制定四诊信息调查表，症状按无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分，将四诊信息调查表录入福建中医药大学中医证研究基地健康状态辨识系统，进行肝郁证素积分判定。一般以100分作为通用阈值，将观察对象临床表现中属于肝郁要素的贡献度进行累积相加，求出贡献度之和，作为肝郁证素积分。肝郁病理分级：肝郁证素积分<70，归为0级，说明基本无病理变化；肝郁证素积分70～99，归为1级，说明存在轻度病理变化；肝郁证素积分100～149，归为2级，说明存在中度病理变化；肝郁证素积分≥150，归为3级，说明存在严重病理变化。由专科医生负责记录所采集的四诊信息。每一例证素辨证及肝郁分级由统一经过培训的专业人员完成。由专科医生负责记录所采集的四诊信息。

1.5.2 实验室指标 检测外周血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇水平。在上午7:30～8:00抽取患儿空腹静脉血5 mL，离心，分离血清，-80 ℃冷冻保存，检测血中FSH、LH、雌二醇、睾酮；激素测定方法采用免疫化学发光法，检测仪器选用雅培iSR2014全自动生化分析仪，试剂盒由上海雅培爱尔兰诊断公司提供(批号：88473UI01)。其测定均在福建中医药大学附属人民医院实验室完成。

1.5.3 B超测定乳核直径、卵巢容积、子宫容积 由福建中医药大学附属人民医院彩超室测定。由专科医生负责记录。

2 结果

2.1 两组性激素水平及肝郁证素积分的比较 见表1。

表1 两组间性激素及肝郁证素积分水平的比较

注：与对照组比较，at=3.351，11.610，7.135，-3.468，3.760，P<0.05。

表1结果表明，观察组患儿FSH、LH、雌二醇均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患儿睾酮显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组肝郁证素积分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组在控制年龄后肝郁证素积分与性激素水平之间的相关性 见表2。

表2 肝郁证素积分与性激素水平之间的偏相关性分析

表2可见，在控制年龄后观察组患儿与对照组在肝郁证素积分与性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睾酮)方面作偏相关分析得出，肝郁证素积分与性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睾酮)均无相关性，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 观察组患儿肝郁证素积分与乳核直径、卵巢容积、子宫容积的相关性 见表3。

表3 观察组患儿肝郁证素积分与乳核直径、卵巢容积、子宫容积之间的相关性

表3可见，在控制年龄后对肝郁证素积分与乳核直径、卵巢容积、子宫容积作偏相关分析得出，观察组患儿肝郁证素积分与乳核直径、卵巢容积、子宫容积呈正相关，差异有统计学意义(P<0.01)，且与乳核直径、卵巢容积呈高度正相关，差异有统计学意义(0.7≤|r|<0.9，P<0.01)。

2.4 观察组不同肝郁病理分级间乳核直径、卵巢容积、子宫容积的比较 见表4。

表4 观察组乳核直径、卵巢容积、子宫容积在不同肝郁病理分级间的比较

注：与肝郁1级、2级、3级比较，aP<0.05；与肝郁2级、3级比较，bP<0.05；与肝郁3级比较，cP<0.05。

表4结果表明，观察组肝郁分级越高，乳核直径、卵巢容积、子宫容积值越高，且三者在不同肝郁分级间的差异有统计学意义(P<0.01)；进一步对不同肝郁分级间乳核直径、卵巢容积、子宫容积进行两两比较，结果显示乳核直径和卵巢容积在肝郁0级与1级、2级、3级之间的差异均有统计学意义(P<0.01)，在肝郁1级与肝郁2级、3级之间的差异均有统计学意义(P<0.05)，在肝郁2级与肝郁3级之间的差异均有统计学意义(P<0.01)；子宫容积在肝郁0级与2级、3级之间的差异有统计学意义(P<0.05)，在肝郁1级与肝郁3级之间的差异有统计学意义(P<0.01)，子宫容积在其余各级间的两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来随着经济社会的发展、儿童营养状况的提高及环境因素的影响，性早熟的发病率亦呈日益升高的趋势[10-11]，其中特发性性早熟女童最为多见。性早熟是由于性激素提前分泌和释放所引起的以生长速度加快及乳房发育、骨骼成熟等性征的疾病[12]。本研究结果表明，特发性性早熟女童性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睾酮)与同龄的健康女童相比，差异有统计学意义(P<0.05)。下丘脑-垂体-性腺轴是调节青春启动及性腺器官分泌释放性激素的核心环节，正常情况下，青春期前儿童下丘脑通过性激素依赖性负反馈及中枢神经系统的抑制作用使性激素水平维持在正常范围内，特发性性早熟女童可能因其中枢抑制被破坏，或因某种因素使其对性激素的负反馈敏感性降低，下丘脑-垂体-性腺轴提前启动，性激素水平升高，导致第二性征的提前发育，特别是性器官的提早发育，如乳房增大或乳房早发育，卵巢、子宫容积的增大等。

研究总体中肝郁证素积分与性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睾酮)无相关性。特发性性早熟，其确切病因和发病机制尚不明确，受体内外诸多因素的影响，如环境因素、饮食因素、生活习惯因素、遗传代谢因素等[13-14]。研究表明，性早熟儿童存在更多的心理行为及抑郁情绪问题[15-16]，目前有研究表明，特发性性早熟雌激素水平与抑郁情绪有一定的相关性，但结论不一[17-18]；国内学者研究证实，肝郁是抑郁的核心病机，肝郁与临床抑郁具有广泛共识性[19]。本研究结果表明，研究总体中肝郁证素积分与性激素水平无相关性，考虑绝大多数青春期前儿童在短期肝郁不良因素的影响下，尚能通过自身负反馈机制使其基础性激素水平维持在正常水平范围内。

本研究结果亦显示，对观察组女童肝郁证素积分与乳核直径、卵巢容积、子宫容积作相关性分析发现，肝郁证素积分与乳核直径、子宫容积、卵巢容积呈正相关，表明肝郁证素积分越高，乳核直径、卵巢容积、子宫容积值越高；进一步对不同肝郁分级间乳核直径、卵巢容积、子宫容积值进行分析发现，肝郁分级越高，乳核直径、卵巢容积、子宫容积值水平越高，且三者在肝郁不同分级间的差异有统计学意义(P<0.05)。特发性性早熟组女童的肝郁证素积分高于健康对照组女童，考虑长期肝郁等不良情绪因素可能通过神经介质或影响蛋白的表达，使下丘脑-垂体-性腺轴的抑制调控机制出现异常，使性激素分泌亢进，从而引起女童第二性征的改变，如乳房提前发育、卵巢子宫容积异常增大。目前有研究表明，采用疏肝解郁中药治疗特发性性早熟患儿有助于使其过早发育的性器官恢复正常[20]，这也从另一方面证实了肝郁可能参与了特发性性早熟患儿性发育的提早发生，但其发病机制有待进一步深入研究。