螺内酯与呋塞米对老年难治性高血压患者降压效果及安全性分析*

杨文， 刘洁云， 秦雷

开封市中心医院心内科(河南开封 475000)

老年难治性高血压是指60岁及以上老年患者在改善生活方式的基础上，应用合理，足量3种不同机制降压药物(包括利尿剂)，治疗1个月血压仍未达标，或者至少需要4种降压药物才能达标。老年高血压因其病理生理机制特殊，并发症和合并症复杂，患者治疗的依从性差，降压药物选择不合理等多方面因素，导致难治性高血压发病率较中青年患者升高。此外，老年难治性高血压患者因长期血压控制不良，更易导致心、脑、肾等靶器官损害及心脑血管不良事件发生，是降压治疗中的棘手问题[1-3]。多项研究证实，老年高血压患者70%为盐敏感伴高容量负荷，利尿剂剂量不足及选择不当是导致血压难以控制的重要原因[4-5]。本文通过分析进一步使用螺内酯及呋塞米等利尿剂对老年难治性高血压患者降压效果及其安全性，旨在探讨老年难治性高血压治疗的有效方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月1日至2017年6月30日于我院门诊及住院部收治的老年难治性高血压患者106例为研究对象，入选标准：60岁及以上老年患者已接受合理“ACEI/ARB+CCB+噻嗪类利尿剂”方案治疗1个月以上血压仍未达标(即诊室收缩压(SBP)≥140 mmHg，舒张压(DBP)≥90 mmHg，其中糖尿病患者SBP≥135 mmHg，DBP≥85 mmHg)，其中男65例，女41例，年龄(71.32±11.19)岁，所有患者入选前2周均未使用过醛固酮受体拮抗剂及呋塞米。排除标准：(1)白大衣性高血压；(2)继发性高血压；(3)严重心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)；严重心律失常；糖化血红蛋白(HbA1C)高于10%；严重血脂异常(总胆固醇>10 mmol/L或三酰甘油>8 mmol/L)；肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<30 mL/(min·1.73 m2)； 血清钾水平>5.5 mmol/L或血钾<3.5 mmol/L且难以纠正者；(4)不耐受螺内酯及呋塞米患者。本试验遵循赫尔辛基宣言中有关临床试验研究的规定。临床试验方案经开封市中心医院伦理委员会批准后实施。每例受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合药物临床试验质量管理规范的要求。

将入选106例患者应用随机数字表随机分为中呋塞米组(51例)和螺内酯组(55例)，两组年龄、性别，高血压病程、体质指数(BMI)、24h SBP、24h DBP、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖尿病比例、血钾、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿微量白蛋白与肌酐比值(UACR)及超声心动学指标左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

临床指标呋塞米组(n=51)螺内酯组(n=55)P值性别(例)>0.05 男3133 女2022年龄(岁)70.88±8.3472.17±10.31>0.05BMI(kg/m2)22.41±2.7523.12±2.73>0.05高血压病程(年)38.35±14.2341.14±17.35>0.0524h SBP(mmHg)160.28±11.34162.17±9.96>0.0524h DBP(mmHg)94.78±6.1794.93±4.74>0.05LDL-C(mmol/L)2.81±1.233.08±0.88>0.05HbA1C(%)6.78±0.896.66±1.01>0.05血清钾(mmol/L)4.33±0.724.27±0.68>0.05eGFR75.32±23.3769.58±21.87>0.05 [mL/(min·1.73 m2)]UACR (mg/g)98.38±47.38110.05±50.56>0.05LVEF(%)43.57±7.3445.28±8.17>0.05LVEDD(mm)57.52±4.5856.55±5.34>0.05

1.2 研究方法 两组患者均在原有治疗方案(ACEI/ARB+CCB+噻嗪类利尿剂)不变基础上分别给予以下药物：呋塞米组给予呋塞米20 mg/d；螺内酯组给予螺内酯20 mg/d，4周后若血压控制欠佳者，可分别加量至40 mg，两组患者均连续用药12周，期间不更换其他药物，且在治疗期间均保持原有生活方式以及饮食起居习惯。退出标准: (1)未按时定期复诊者;(2)出现血钾>6 mmol/L或<3 mmol/L且难以纠正者; (3)出现严重男性乳房发育、女性乳房胀痛等不良反应者；(4)出现心功能恶化或严重心律失常者；(5)出现体位性低血压患者；(6)因血压控制不理想，需提前终止换用其他降压药物者。

1.3 观察指标及测量方法 (1)基本信息：采集门诊及住院患者年龄、性别、高血压病程等资料；(2)所有患者每4周常规复诊，为排除白大衣高血压，除常规测定诊室血压外，所有患者均于治疗前及复诊前1 d行24 h动态血压并记录患者24h SBP及24h DBP；(3)测定并记录治疗前及12周后各项指标包括：身高、体重，计算BMI；测定血清肌酐并eGFR；测定尿微量白蛋白、尿肌酐，并计算UACR；测定LDL-C、血糖、糖化血红蛋白、血钾等各项生化指标；采用超声心动图记录LVEF和LVEDD的变化；(4)记录治疗期间不良反应并积极治疗。

1.4 疗效判断标准 疗效标准参照卫生部规定的《新药临床研究指导原则草案》中高血压疗效判定[6]。显效:DBP 下降≥10 mmHg且SBP降至正常或下降 20 mmHg 以上;有效:DBP 下降<10 mmHg，且SBP降至正常或下降 20 mmHg 以内，或 SBP 下降>30 mmHg;无效:不符合以上两项标准。总有效率(%) = (显效+ 有效) /总病例数×100%。

2 结果

2.1 两组降压治疗有效率动态比较 口服呋塞米20 mg治疗4周后，降压治疗总有效率仅为51%，有效和无效患者加量至40 mg治疗第8、12周观察总有效率持续上升；而螺内酯20 mg治疗4、8、12周降压总有效率持续平稳上升，且均高于同期呋塞米组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者降压治疗有效率动态比较 例(%)

*与呋塞米组同期比较P<0.05

2.2 两组降压治疗效果动态比较 口服呋塞米20 mg治疗第4周复查血压下降未达到统计学意义(P>0.05)，增量至40 mg治疗第8、12周血压下降有统计学意义(P<0.05)，而螺内酯20 mg治疗4、8、12周降压效果均有统计学意义，且均高于同期呋塞米组(P<0.05)。见表3。

时间呋塞米组24h SBP24h DBP螺内酯组24h SBP24h DBP0周160.28±11.3494.78±6.17162.17±9.93△84.93±4.74△4周148.38±12.3790.21±8.11134.87±11.45∗△84.48±7.74∗△8周137.74±10.38∗86.62±9.24∗133.33±10.55∗△83.31±6.37∗△12周135.58±7.84∗84.24±8.13∗131.17±9.59∗△82.22±7.35∗△

*与呋塞米组同期比较P<0.05; △与治疗前比较P<0.05

2.3 两组治疗前后各项指标比较 两组治疗前后BMI、LDL-C、HbA1C、血钾、eGFR、LVEF、LVEDD等指标差异无统计学意义(P>0.05)。螺内酯组治疗12周后UACR较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，而呋塞米组治疗前后UACR差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4 不良事件记录 治疗期间螺内酯组出现2例男性轻微乳房胀痛不适，2例血钾在5.0～5.5 mmol/L，后经过聚磺苯乙烯钠治疗后得以纠正。呋塞米组出现3例血钾低于3.5 mmol/L，给予口服氯化钾口服液后血钾上升至4.0 mmol/L。两组均未记录严重不良反应需退组患者。

3 讨论

老年高血压患者发病率高，治疗率低，与其特殊的发病机制及临床特点有关，主要表现为SBP升高明显，脉压增大，昼夜节律异常，同时因常与多种疾病并存如冠心病、心力衰竭、肾功能不全、糖尿病等导致血压更难以控制，难治性高血压发生率明显升高[2]。研究发现，半数以上老年高血压患者合并 高容量负荷，因而利尿剂在老年高血压患者中降压效果良好，且可以有效减降低心血管事件发生风险[7]。欧洲指南及中国专家共识已推荐利尿剂作为老年高血压患者的初始及联合治疗用药，尤其适用于合并心力衰竭及水肿的患者[1-2，8]。

临床指标呋塞米组治疗前治疗后螺内酯组治疗前治疗后血清钾(mmol/L)4.33±0.723.98±0.514.27±0.684.31±0.36BMI(kg/m2)22.41±2.7522.23±3.9823.12±2.7323.19±2.66HbA1C(%)6.78±0.896.44±0.676.66±1.016.18±0.84eGFR[mL/(min·1.73 m2)]75.32±23.3781.28±19.4469.58±21.8778.22±20.31LDL-C(mmol/L)2.81±1.232.83±1.283.08±0.882.96±0.92UACR (mg/g)98.38±47.3889.88±45.23110.05±50.5655.68±39.29∗LVEF(%)43.57±7.3444.75±6.6445.28±8.1750.28±9.67LVEDD(mm)57.52±4.5857.16±6.2656.55±5.3454.74±4.96

*与同组治疗前比较P<0.05

但噻嗪类利尿剂长期应用可出现电解质紊乱，糖脂代谢异常及高尿酸血症等且呈剂量依赖性；并且禁忌用于对于痛风，低血钾及重度肾功能不全者。目前临床上多仅使用小剂量噻嗪类利尿剂(12.5～25 mg/d)，对于多数老年高血压患者，利尿剂使用不足可能是导致血压难以下降的重要原因[9-10]。本研究结果显示，对于老年难治性高血压患者，在原有“ACEI/ARB+CCB+噻嗪类利尿剂”用药降压效果欠佳基础上进一步使用袢利尿剂呋塞米和保钾利尿剂螺内酯，可有效降低血压，提高血压控制达标率，既避免使用大剂量噻嗪类利尿剂增加其不良反应风险，又可进一步促进排钠缩容，减压减负，可为老年难治性高血压患者治疗提供新思路。

本研究进一步发现，与呋塞米组相比，螺内酯组患者降压效果更加明显，表明其存在利尿剂减负缩容之外的降压机制，主要通过对抗醛固酮逃逸，改善胰岛素抵抗，改善内皮功能，增加血管顺应性等降低血压[11]。同时，本研究结果显示螺内酯组治疗12周后尿微量白蛋白、尿肌酐及UACR指标与治疗前明显降低，证实螺内酯具有保护肾功能作用。螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂，可抑制RAAS，降低肾小球囊内跨膜压以及毛细血管内压，降低蛋白尿、改善肾功能，尤其对难治性高血压合并糖尿病、肾功能不全患者意义重大[12]。在安全性方面，本研究期间，加用螺内酯和呋塞米螺内酯组患者均未出现严重不良反应。

综上所述，对于老年难治性高血压患者，在“ACEI/ARB+CCB+噻嗪利尿剂”联合用药降压效果欠佳基础上加用呋塞米和螺内酯，可有效降低血压，提高血压控制达标率，且螺内酯在降压效果及保护肾功能方面优于呋塞米。本研究纳入病例偏少，随访时间较短，结果可能存在一定偏倚，需要更多大样本临床试验进一步验证。