中性粒细胞/淋巴细胞比值对肝性脑病预后的预测价值

徐言，胡园园，曹亮，张炜，聂玉强

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)，是指严重肝病引起的，如肝功能衰竭或失代偿性肝硬化门体分流出现的，主要临床表现为行为性格改变、智能障碍、意识障碍或昏迷等一系列脑功能障碍，并且排除其它已知大脑疾病的神经心理异常的中枢神经系统功能失调综合征，其预后差，死亡率高。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是反映机体系统性炎症指标，现阶段已有较多学者通过研究发现NLR的上升和心血管疾病、自身免疫性疾病、肿瘤的治疗预后密切相关[4-7]。关于NLR与肝脏疾病的相关性研究证实，NLR升高与非酒精性脂肪性肝病以及肝硬化疾病进展有关。高水平NLR是导致慢加急性肝衰竭、肝硬化及肝癌肝移植手术发生死亡的一项独立影响因素[8-14]。然而，对于NLR与肝性脑病预后预测的研究，目前尚无报道。本文以肝性脑病患者为研究对象，意在明确NLR与肝性脑病预后的相关性。

1.1 研究对象

选取2016年5月至2018年7月江苏大学附属医院收治的98例肝性脑病患者作为研究对象，诊断标准符合 2013 年《肝性脑病诊断治疗专家共识》。排除标准: 其他代谢性脑病、缺氧、尿毒症、颅内损伤/创伤、脑血管意外、脑部肿瘤或感染、癫痫、中毒、酒精相关性、某些药物(镇静剂、催眠药、麻醉剂等)、特殊的营养缺乏等情况。以出院或在院死亡为截止点，按照预后情况分为预后良好和预后不良两组。预后良好 73例，判定标准：患者意识恢复，神经精神症状消失或减轻，生命体征平稳。预后不良 25例，判定标准: 患者意识始终不清，神经精神疾病症状未见好转，生命体征不平稳，甚至死亡。

1.2 资料收集

收集患者以下资料：①人口统计学资料，包括年龄、性别；②入院后实验室检查结果，包括中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白、尿素氮、肌酐、血清钠、血清钾、血浆氨、血浆凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原、D二聚体。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 单因素分析结果

对两组患者人口统计学及入院后实验室检查相关资料进行单变量分析，结果显示肝性脑病预后不良组在NLR、总胆红素、尿素氮、肌酐、血浆氨值均高于预后良好组，同时发现肝性脑病预后不良组在白蛋白水平低于预后良好组，存在统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 预后良好组与预后不良组一般资料比较

注：NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；M：中位数；IQR：四分位数间距

2.2 多因素Logistic回归分析结果

多因素Logistic回归分析显示，对白蛋白、肌酐进行调整后，NLR、总胆红素、尿素氮及血浆氨与肝性脑病预后独立相关。OR值由大到小的变量分别为NLR>尿素氮>血浆氨>总胆红素，OR作为相对危险度的近似估计值，表明NLR较其他因素对肝性脑病预后具有更高的预测价值，表2。

表2 肝性脑病预后相关因素Logistic多因素分析

2.3 ROC曲线预测肝性脑病预后

以肝性脑病预后为状态变量，以1-特异性为横坐标，敏感性为纵坐标，对NLR、总胆红素、尿素氮、血浆氨4个变量指标做ROC曲线(图1)。计算ROC曲线下面积，结果显示NLR的ROC曲线下面积(AUC: 0.812，95%CI: 0.721～0.904) 及灵敏度(80%)和特异度(70%)均优于其他3个指标，见表3。说明NLR较其他独立影响因素能更准确地预测肝性脑病的预后。

3 讨论

HE是由严重肝病或门体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统失调综合征，临床表现轻者可仅有轻微的智力减退，严重者出现意识障碍、行为失常和昏迷，是严重肝病中最常见的并发症之一，预后差，病死率高。其中肝功能衰竭是肝性脑病发生的主要因素，而门-体分流居于次要地位。在其病程发生发展的过程中影响HE预后的因素较多，及时对这些因素进行分析，能更好地评估病情，从而采取更加有效的治疗,改善HE患者预后[2-3]。本组98例HE患者，预后良好者73例，预后不良者25 例，恶化死亡率为 25.51%。本研究先使用单因素分析法分析有可能影响HE患者预后的因素，结果显示，NLR、总胆红素、白蛋白、血尿素氮、血氨在两组间差异有显著变化(P<0.05)。本研究为了排除其他因素的对研究结果的影响，使结论更具说服力，进行了多因素Logistic回归分析，结果显示，NLR、总胆红素、尿素氮及血浆氨是HE患者预后的独立影响因素。同时各独立影响因素OR值均大于1，表明NLR、总胆红素、尿素氮、血浆氨越高，肝性脑病预后越差。其中 NLR的OR值最大,其预测价值更高。同时，各独立影响因素预测肝性脑病预后的ROC曲线显示，NLR的ROC曲线下面积最大，其灵敏度、特异度最高，说明NLR较其他独立影响因素能更准确地预测肝性脑病的预后。

图1 肝性脑病预后相关因素ROC曲线

变量最佳临界值灵敏性特异性AUC95% CINLR4.5500.8000.7000.8120.721～0.904总胆红素44.7350.7200.6580.7420.624～0.860尿素氮10.7850.7600.6990.7940.699～0.888血浆氨68.3500.6800.6030.6500.524～0.777

研究报道慢加急性肝衰竭患者的NLR值越高，其预后越差[12-13]。NLR可作为慢加急性肝衰竭患者短期预后的独立预测因素，其相较于其他评估肝衰竭预后的模型更为经济、方便、快速[15-16]。同时NLR越高，肝硬化预后越差，NLR升高是肝硬化短期内死亡的独立危险因素[14]。肝性脑病作为肝硬化最严重并发症，预后欠佳，若同时伴有严重肝衰竭，预后更差。这与我们的结论(NLR对肝性脑病预后有良好的预测价值，高NLR值提示预后不良)是一致的。原发性胆汁性性肝硬化患者，NLR值较正常人偏高，经过临床治疗有效后，其NLR水平显著下降，NLR可作为是评估PBC临床疗效及预后的重要指标[17-18]。还有研究显示，胆红素升高反映肝细胞损害和胆汁代谢障碍；肝性脑病伴有肝功能衰竭，其胆红素值一般都升高，大多预后不良[19]。表明血清胆红素作为预测肝性脑病预后的一个重要的独立危险因素，与临床实践相符合。肝功能衰竭伴有肾功能受损时，导致氮质血症出现，其表现血尿素氮值升高，诱发脑水肿，HE发生风险显著升高[20]。同时肝性脑病预后与血氨高低有一定的相关性，因为，血氨增高程度与肝脏损伤程度有一致的可能，符合文献报道[3,21]。

综上所述，NLR升高预示肝性脑病患者预后不良，对于肝性脑病患者预后有良好的预测价值，有助于临床工作人员更好评估病情，从而采取更佳的治疗方案。本研究为单中心回顾性研究，病例数量有限，需进一步通过多中心、大样本研究、随机对照研究来验证。