吡格列酮预处理在冠心病合并2型糖尿病患者支架干预治疗中的心肌保护作用＊

马 光，王国良，薛永亮，滕 伟，惠学志

冠状动脉的介入治疗 （percutaneous coronary intervention，PCI）过程中常伴有心肌标志物的升高。指南将基线肌钙蛋白正常，PCI造成肌钙蛋白Ⅰ升高＞0.20 ng/ml（5倍正常上限）的心肌梗死称为4a型心肌梗死［1］。4a型心肌梗死可能与患者远期不良预后相关［2，3］。 缺血预适应是心脏的保护机制，可能在PCI中发挥围术期心肌保护作用［4-6］，但是2型糖尿病患者并不能从中获益［7］。吡格列酮是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，通过过氧化物酶体增殖物激活受体，能够抑制血管炎性反应和抗动脉粥样硬化［8，9］。吡格列酮可能模拟缺血预适应对心肌有保护作用。该研究旨在对2型糖尿病冠心病患者支架术中吡格列酮预处理的心肌保护作用进行前瞻性对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2016年8月—2018年4月在河南大学第一附属医院行择期冠状动脉支架术的2型糖尿病的冠心病患者155例。纳入患者签署知情同意书后随机分配进入吡格列酮高剂量组（n=50）、吡格列酮低剂量组（n=53）或对照组（n=52）。排除标准：（1）造影后冠脉三支病变，未行冠状动脉支架术者；（2） 术前基线肌钙蛋白 I水平≥0.04 ng/ml；（3）行急诊PCI；（4）不能配合完成研究以及不能完成知情同意者。所有纳入者的治疗按照常规进行。该研究方案经河南大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 纳入吡格列酮预处理组的患者在造影术前1 h内分别口服吡格列酮30 mg或15 mg。对照组患者在造影术前1 h内口服等量安慰剂。

所有患者均经桡动脉途径介入操作。患者入院前已经开始服用他汀类药物。入院后所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血小板治疗。动脉鞘置入后给予肝素抗凝（70～100 U/kg）。术者根据临床冠脉病变及支架植入情况给予糖蛋白ⅡbⅢa拮抗剂替罗非班。造影剂为碘克沙醇。其他药物的治疗常规给予。PCI策略是医师讨论做出决定。选用二代药物洗脱支架。不能确定PCI术中受累心肌的面积，只能使两组在血管病变和其他介入参数等替代指标上无差异。

入院后测定血清肌钙蛋白水平作为基线值，术后16 h血清肌钙蛋白Ⅰ作为观测指标。肌钙蛋白Ⅰ的测定方法是自动免疫测定法。对冠状动脉造影中靶血管特征及PCI结果 （支架直径、长度以及数量）、PCI过程中有无胸痛不适症状等进行记录。

1.3 统计学方法 用SPSS 17.0软件进行统计学分析。偏态分布资料用Kruskal-Wallis法检验进行非参数分析。连续变量以均数±标准差或中位数（四分位）表示，根据分布特征用方差分析或Kruskal-Wallis检验。计数资料以（%）表示，用卡方检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较 吡格列酮高剂量组、吡格列酮低剂量组和对照组患者基线情况见表1，三组患者年龄、性别、合并危险因素及使用药物情况均无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 三组患者冠状动脉造影及PCI术中资料比较PCI术相关资料显示，吡格列酮预处理组患者术中胸痛不适症状的发生率较对照组显著降低 （P=0.034）。其余指标两组患者无显著统计学差异（P＞0.05）。 见表 2。

2.3 三组患者心肌损伤情况比较 远程缺血预适应组PCI术后16 h超敏肌钙蛋白Ⅰ中位数值显著低于对照组（图1）。吡格列酮预处理组4a型心肌梗死发生率显著低于对照组（34.0%或35.8%vs 56.0%，P＜0.05）（图 2）。

表1 患者基线资料的比较

表2 两组患者冠状动脉造影及PCI相关资料比较

图1 各组肌钙蛋白水平

图2 4a型心肌梗死的发生率

3 讨论

该研究表明，吡格列酮的预处理能够显著降低冠脉支架术后肌钙蛋白Ⅰ水平，使支架相关的心肌梗死发生率显著减少，对心肌有保护效应。目前认为，PCI围术期发生4a心肌梗死的原因有很多。PCI术后斑块碎片栓塞微血管和边支血管闭塞可能是PCI过程中心肌坏死的原因［12］。冠状动脉在狭窄的低灌注状态下，血流供应的突然增加也会发生缺血/再灌注心肌损伤［13］。术前肌钙蛋白基线正常，PCI术后肌钙蛋白Ⅰ水平升高大于5倍上限的4a型心肌梗死是患者预后不良、心肌梗死和血运重建复合终点的独立预测因子［14，15］。

有研究表明吡格列酮处理可以保护空腹葡萄糖受损患者的内皮细胞，可能有心肌的保护作用［16］。此外在动物模型中吡格列酮能够增加前列腺素的合成、减少氧化应激的损伤，并增加 NO 的生成［10，11］。噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂吡格列酮通过上调PI3K-Akt途径，降低MAPK途径从而保护内皮功能［17，18］。远程缺血预适应可以通过上调 PI3K-Akt途径和线粒体通透性转换孔途径来产生心肌保护效应［19，20］。吡格列酮可能通过远程缺血预处理的途径对心肌产生保护作用［21，22］。

PCI在我国日益普及，吡格列酮预处理方法应用于2型糖尿病患者围术期心肌保护具有临床应用价值。该研究发现在PCI术前应用吡格列酮预处理使患者的术后肌钙蛋白Ⅰ大幅下降，4a型心肌梗死的患者也大大减少。吡格列酮作为胰岛素增敏剂，长期口服可以减少冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄的发生率，还能减少主要心血管的不良反应［23，24］，但仍需要更多更大样本的前瞻性、随机、对照、多中心研究来进一步证实吡格列酮的临床价值。如果有强有力的证据进一步确证，推广应用将会使未来无数患者从中获益。