首发症状为食管隆起的甲状腺乳头状癌的临床病理观察

黄文先，管枫，袁静萍

（武汉大学人民医院病理科，武汉，430060）

甲状腺分化型癌以乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最为常见，组织学形态具有特征性：乳头状结构、毛玻璃样核、核沟及核内包涵体，依据这些特征性的组织学形态，诊断并不困难。而本文报道的是1 例发生部位较为少见的病例，患者的第一临床表现为颈咽部不适，电子胃镜提示食管处可见一不规则隆起，考虑食管癌。对这种不是以甲状腺肿瘤特征为首发临床表现的病例，本文进行了总结及综合分析，提高甲状腺外的甲状腺乳头状癌诊断，避免误诊。

材料与方法

1 临床资料

收集武汉大学人民医院病理科2019年临床确诊的1 例甲状腺乳头状癌并食管累犯，回顾分析其临床和病理资料，并进行随访。患者，女性，44 岁。1 月前因颈部不适外院就诊，电子胃镜提示食管隆起性病变，考虑食管癌。胃镜活检取食管隆起处组织。外院病理诊断考虑异位甲状腺组织发生癌变。患者未行特殊处理，来我院就诊。我院病理会诊考虑甲状腺乳头状癌转移，请临床进一步检查甲状腺。入院后行CT 检查示：甲状腺形态失常，体积增大，呈混杂等信号团块影，抑脂序列呈高信号，信号不均匀，最大层面测量大小约2.6cm×1.7cm×5.8cm（左右径×前后径×上下径），毗邻双侧颈总动脉，与后方食管分界欠清；邻近后方食管上端管壁不均匀增厚，见软组织团块突入食管腔内，大小约3.4cm×2.0cm×4.0cm。气管受压向前推移。双侧颈部见多发小淋巴结影，较大者大小约1.0cm×0.6cm，信号较均匀。增强CT：甲状腺病变及其后方食管团块呈明显不均匀强化，强化程度相仿。双侧颈部小淋巴结明显强化，较均匀。余未见异常强化灶。影像考虑：甲状腺信号异常，考虑恶性病变，甲状腺癌；食管上端管壁增厚及团块，考虑转移可能性大。患者遂行甲状腺癌根治术切除。

2 方法

标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 厚连续切片，行HE 染色、免疫组化染色。免疫组化染色采用 EnVision 法，一抗分别有：

TPO、Tg、Galectin-3、TTF-1、CD56、HMBE-1、Cycin-D1、P53、P63、P40、CK7、CK14、Calponin、Ki-67、PAX-8 和BRAFV600E，试剂均购自DAKO及罗氏公司。具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

结 果

1 大体标本肉眼可见右侧甲状腺肿物累犯被膜

（食管）活检组织：灰白不整形组织4 块，直径0.1cm～0.3cm。甲状腺癌根治术标本：（左侧甲状腺）灰红组织一块，大小4.5cm×2cm×1.6cm，垂直甲状腺长轴每隔2mm 书页状切开，切面灰白灰红，状似牛肉；（右侧甲状腺）灰红组织一块，大小5.5cm×4cm×1.8cm，垂直甲状腺长轴每隔2mm 书页状切开，切面可见直径0.7cm、0.9cm 灰白结节两枚，均紧邻甲状腺一侧被膜。

2 食管肿物组织学形态与甲状腺乳头状癌形态相似

活检组织显示，上皮细胞成乳头状增生（图1A），可见明显纤维血管轴心，细胞围绕纤维血管轴心生长，较小，核稍深染，部分区域可见明显核仁。右侧甲状腺：甲状腺滤泡上皮细胞呈乳头状增生，核拥挤，毛玻璃状、有明显核沟及核内包涵体（图1B）。左侧甲状腺镜下见甲状腺组织内大量淋巴细胞浸润，部分区域形成淋巴滤泡。

3 免疫表型提示癌来源于甲状腺组织

免疫组织化学染色显示：Tg（图1C）、TTF-1（图1D）、Galectin-3、TPO、CD56、Cyclin-D1、CK7、PAX8 均（+），HBME-1、P40、P63 均（灶状+），P53（+，野生型），CK14（弱+），Calponin、BRAFV600E均（-）；Ki67 增殖指数为3%。（右侧）甲状腺组织：CK19（图1E）、Galectin-3（图1F）、HMBE-1、Cyclin-D1 均（+），CD56（-）。

4 原发右侧甲状腺乳头状癌累犯食管

活检组织显示，甲状腺乳头状癌转移。甲状腺癌根治术标本：（左侧）桥本甲状腺炎；（右侧）甲状腺微小乳头状癌，两灶，直径分别为0.7cm、0.9cm，侵犯甲状腺被膜。

讨 论

甲状腺癌中最常见的类型为甲状腺的乳头状癌，临床表现多为甲状腺肿大，B 超或其他放射性检查可以清晰显示甲状腺内的实性或囊实性结节。甲状腺乳头状癌常转移至颈部淋巴结，或直接侵犯甲状腺周围肌肉组织。大部分甲状腺乳头状癌侵犯周围组织，或者向远处器官转移时，侵犯或转移部位的临床表现滞后于甲状腺癌原发部位的表现。本例患者的特殊之处在于，其转移部位的临床表现要先于癌原发部位，患者首发症状为颈咽、食管部不适，电子胃镜活检示食管隆起性病变。

诊断及鉴别诊断：甲状腺乳头状癌除具有乳头状生长结构外，还具有典型的核特征，包括毛玻璃样核，核增大、卵圆形、核重叠；另可见核沟及核内包涵体。依据核特征及生长结构，诊断甲状腺乳头状癌并不困难。本例患者为女性，44 岁，从年龄及性别上，发生原发食管癌的可能性较小。原发的食管鳞状细胞癌通常发生于50 岁以上男性[1]，首发症状常为吞咽困难。结合患者年龄及镜下特征，符合甲状腺乳头状癌。本例需要解决的一个问题是，该患者是食管异位甲状腺组织发生癌变，还是原发部位甲状腺乳头状癌累犯食管？

图1 甲状腺乳头状癌累犯食管病理学观察。A，食管肿瘤细胞呈乳头状增生；B，右侧甲状腺肿瘤细胞乳头状增生，核拥挤、毛玻璃样、有核沟及核内包涵体；C，食管肿瘤细胞阳性表达Tg；D，食管肿瘤细胞阳性表达TTF-1；E，右侧甲状腺肿瘤细胞阳性表达CK19；F，右侧甲状腺肿瘤细胞阳性表达Galectin-3；比例尺=100μmFig. 1 Pathological observation of papillary thyroid carcinoma with esophagus invasion. A, esophagus tumor cells showed papillary hyperplasia; B, right thyroid tumor cells showed papillary hyperplasia, crowding and ground glass-like nuclei with nucleus grooves and intranucleus inclusions; C, positive expression of Tg in esophagus tumor cells; D, positive expression of TTF-1 in esophagus tumor cells; E, positive expression of CK19 in right thyroid tumor cells; F, positive expression of galectin-3 in right thyroid tumor cells; scale bar, 100μm

甲状腺乳头状癌可以发生在正常解剖位置的甲状腺，也可发生在异位的甲状腺组织内。异位甲状腺组织是早期甲状腺胚胎发育过程中，由于发育缺陷引起的，最常见于甲状腺胚胎发育下降路径中，甲状舌管是最好发的部位，其次为颈侧部，其他远处位置如纵膈或膈下器官也可发生甲状腺异位，另外还有更罕见的双重异位甲状腺组织，常常见于舌及舌骨下的同时异位[2,3]。异位甲状腺较罕见，发病率约1/300 000～1/100 000，多见于女性患者。绝大多数病例没有临床症状，但也有些病例会出现部分相关症状，这些症状往往与肿瘤大小及其与周围组织的关系相关。任何疾病都有可能影响甲状腺，包括异位甲状腺或者恶性肿瘤。甲状腺闪烁扫描、CT 或者B 超检查，均有助于诊断异位甲状腺。因此，当非正常生理解剖位置发生甲状腺乳头癌时，应严格鉴别甲状腺原发乳头状癌转移还是异位甲状腺组织发生癌变[4]。本例患者首发食管症状，外院食管活检考虑食管异位甲状腺组织癌变。临床上，甲状腺异位于食管的病例，迄今为止报道较少[2]。因此，需首先排除原发部位甲状腺乳头状癌后，方能诊断食管异位甲状腺组织癌变。入我院后，影像学提示甲状腺位置正常，且提示甲状腺信号异常，考虑恶性病变。随后行甲状腺切除手术，术中见右侧甲状腺腺叶可触及2 个大小不等肿物，质地较硬，边界欠清。沿甲状腺包膜分离甲状腺右侧叶，可见甲状腺肿瘤与颈动脉鞘粘连，小心分离颈动脉，向上掀起甲状腺叶，气管食管沟可见肿瘤，侵犯食管。术后右侧甲状腺病检为甲状腺乳头状癌侵犯周围组织。因此，此例患者是甲状腺乳头状癌累犯食管，而不是食管异位甲状腺癌变。除此之外，本例甲状腺乳头状癌侵犯食管的病例，镜下见肿瘤成乳头状生长，但癌细胞核的特征不典型，易与食管原发的其它乳头状生长的肿瘤相混淆，如乳头状鳞状细胞癌、乳头状腺癌等，应注意鉴别，免疫组织化学有助于鉴别诊断。

治疗与预后：对于有症状的异位甲状腺，不管良性还是恶性，首选的最佳治疗方法是手术治疗，可辅助相关放疗。某些难治性病例，更多的是选择放疗作为最佳治疗方法。因此，明确区分异位甲状腺原发恶性肿瘤，还是正常位置甲状腺恶性肿瘤转移，对于临床选择治疗方案有重要作用。甲状腺乳头状癌较常见，常转移至颈部淋巴结，转移至肺较罕见，手术切除预后较好[5]。当肿瘤侵犯气管食管时，治疗方面难度较大，且较未侵犯者手术质量明显较差。根据患者的相关临床资料，判断肿瘤侵犯部位，并且分析肿瘤与气管、食管等周围组织之间的关系，做好术前评估工作，若肿瘤侵犯气管食管，通过切除侵犯部分，止血缝合局部即可，术后根据患者情况加以相应的辅助治疗。文献报道，分化型甲状腺癌侵犯气管食管的患者，手术治疗后3 年生存率高达83%、5 年生存率为43%[6]。本例患者术中可见气管食管均受累，且肿瘤与两者及周围组织黏连紧密，术中切除了双侧甲状腺及侵犯周围的部分组织。