核苷类抗病毒药物联合微生态制剂治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者的临床效果

侯慧，刘慧敏，周丽莉，刘晶，何思锐，李可

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是危害人类健康常见的传染病之一，亦是我国引起肝硬化最主要的病因。肝纤维化是肝炎转变成肝硬化最重要的阶段，并且可影响患者的预后，是肝硬化失代偿期治疗的重要环节。HBV持续性复制，可导致肝恶性肿瘤的发生[1]，因此，有效抑制HBV复制是临床治疗中的关键。由于HBV感染的存在，单纯护肝药物不能阻止病情恶化，因此需要加用抗病毒药物。恩替卡韦是临床上最常用的核苷类抗病毒药物，能够特异性抑制HBV DNA聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV复制[2]。微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊可以改善肠道菌群环境，改善患者症状[3]。本研究观察核苷类抗病毒药物联合微生态制剂治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2016年1月新疆医科大学第五附属医院消化内科住院的HBV感染失代偿期肝硬化患者82例作为研究对象。采用随机数字表法分为2组，每组41例。对照组：男25例，女16例， 年龄32～73(51.45±8.74)岁；乙肝病史(15.17±6.34)年，肝硬化病史(7.42±2.58)年；有家族史32例，既往治疗病史28例；合并高血压14例，糖尿病12例，冠心病8例。观察组：男21例，女20例，年龄34～72(50.35±8.43)岁；乙肝病史(16.53±5.84)年，肝硬化病史(7.05±2.43)年；有家族史26例，既往治疗病史25例；合并高血压20例，糖尿病15例，冠心病14例。2组患者的性别、年龄、乙肝病史、肝硬化病史、家族史、既往治疗病史比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者/家属均签订知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①所有患者符合2015年慢性乙型肝炎防治指南诊断标准[4]；②失代偿期肝硬化的诊断符合《内科学》8版诊断标准[5]；③e抗原阳性，且HBV DNA载量≥104cps/ml。(2)排除标准：①同时合并其他类型病毒性肝炎、酒精性肝病等肝脏疾病；②严重的心脑血管及肺、肾等疾病；③参与本研究前3个月内接受过治疗的患者；④拒绝参与本次研究的患者。

1.3 治疗方法 患者均进行常规保肝、对症治疗。对照组口服恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司生产)0.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上口服双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司生产)630 mg/次，3次/d；2组均治疗48周。

1.4 观察指标与方法 (1)治疗前及治疗24周、48周后，所有患者晨起空腹状态下采集肘静脉血2管，采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪测定肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)和总胆红素(TBil)水平；FibroScan无创肝纤维化诊断仪测定肝纤维化指标：层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(CⅣ)水平。(2)Acuson S3000彩色超声测定肝脾影像学指标：门静脉内径(Dpv)、脾静脉内径 (Dsv)和脾脏厚度；病毒学指标：HBV-DNA水平、HBV-DNA转阴率和HBeAg血清学转阴率。(3)不良反应，主要包括胃肠道反应、腹痛、过敏症状等。

1.5 临床疗效判断标准[6]显效：临床主要症状消失，肝功能恢复正常，HBV DNA定性检查阴性；有效：临床主要症状明显改善，肝功能较前改善50%以上，HBV DNA 载量下降≥2×105cps/ml；无效：临床主要症状无明显改善或者加重，HBV DNA定性检查阳性。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组的总有效率为95.12%，高于对照组的80.49%(P<0.05)， 见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者肝功能比较 与治疗前比较，治疗24周、48周后，2组ALT、AST、TBil水平均明显降低，Alb明显升高(P<0.01)；且观察组改善程度明显优于对照组(P<0.01)，见表2。

2.3 2组患者肝纤维化指标比较 与治疗前比较，治疗24周、48周后，2组LN、HA、PCⅢ和CⅣ水平均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表3。

2.4 2组患者肝脾影像学比较 与治疗前比较，治疗24周、48周后，2组Dpv、Dsv、脾脏厚度均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05或0.01)，见表4。

2.5 2组患者抗病毒相关指标比较 治疗后，2组HBV-DNA水平显著下降，观察组HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率均显著高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6 不良反应比较 治疗过程中，观察组发生恶心、呕吐1例，皮肤过敏1例；对照组恶心、呕吐2例，腹痛1例，皮肤过敏1例，经过对症治疗后，均病情好转。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者治疗前后肝功能比较

表3 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较

表4 2组患者治疗前后肝脾影像学指标比较

表5 2组患者治疗前后抗病毒相关指标比较

3 讨 论

肝硬化是由各种原因引起的慢性肝病，是一种不可逆转性疾病，进入晚期后，可并发上消化道出血、腹水、肝性脑病、感染等并发症。当发展为肝硬化后肝功能逐渐恶化，考虑与细胞外基质的生成与降解之间平衡失调导致肝脏纤维大量沉积有关[7-8]。临床上，早期发现、早期治疗并积极治疗肝硬化各种并发症，是治疗的主要目标[9]。对于HBV感染肝硬化患者，由于HBV感染的存在，可影响人体免疫系统，引起免疫功能失调，淋巴细胞无法准确区分正常细胞和异常细胞，引起肝脏产生炎性反应，最终引起肝纤维化甚至肝硬化的发生[10-11]。抑制病毒复制以及清除持续存在的病毒是治疗的关键。因此，对于HBV感染肝硬化患者进行抗病毒治疗可延缓病情进展，提高患者生存质量。由于干扰素对于失代偿期肝硬化患者已失去最佳治疗时机，因此口服核苷类抗病毒药物是最佳的选择。

恩替卡韦是目前临床上最常用的鸟嘌呤核苷类抗病毒药物，具有起效快、变异率低的特点。能够转变为三磷酸核苷类似物，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷相互竞争，特异性抑制HBV DNA聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV复制[12-13]。研究表明，恩替卡韦治疗HBV感染或HBV感染性肝硬化疾病具有较好的临床疗效，明显优于拉米夫定和阿德福韦酯[14-15]。因此，恩替卡韦已成为目前临床上抗HBV的首选药物。

HBV感染患者通常会因肝功能损伤，引起胆汁分泌、肠蠕动功能异常，使得体内杆菌科细菌数量异常，导致肠道黏膜破坏而导致肠道菌群失调[16-17]。由于肠道菌群是一个复杂多样、动态变化的微生物群体，并且随着近年来对于“肠—肝轴”概念的深入研究，肝脏疾病和肠道菌群失调的联系越来越多受到重视。肝硬化患者体内的肠杆菌科细菌异常增多，而血浆内毒素水平与肠杆菌科细菌数量呈正相关，过度繁殖的肠杆菌科细菌产生大量的内毒素释放到肠腔内，抑制肠上皮细胞的蛋白质合成，继而导致肠道屏障受损，出现细菌易位和肠道菌群失调，菌群失调又会加重肠道杆菌科细菌的过度繁殖，形成恶性循环[18-19]。双歧杆菌三联活菌是一种肠道益生菌，可直接补充人体正常的生理细菌，抑制或清除肠道中致病菌，减少肠源性毒素的产生，从而调整肠道菌群平衡，对于促进营养的吸收，合成机体所需的维生素，激发机体免疫力具有良好的功效。赵云等[20]联合运用恩替卡韦和微生态制剂治疗乙肝肝硬化患者取得较好疗效。

研究表明，ALT、AST、Alb、TBil是临床上反映肝功能的主要指标[21-22]；LN、HA、PCⅢ和CⅣ是反映肝纤维化程度最常用的指标[23-24]；Dpv、Dsv和脾脏厚度影像学指标能够客观的反映肝脏结构变化情况，具有简单易行等特点[25-26]；HBV-DNA水平、HBV-DNA转阴率和HBeAg转阴率则是评价各种HBV感染性肝脏疾病抗病毒治疗疗效的金标准[27-28]。本研究显示，治疗后，观察组的总有效率高于对照组，ALT、AST、TBil、LN、HA、PCⅢ、CⅣ、Dpv、Dsv、脾脏厚度、HBV-DNA下降水平显著优于对照组，Alb、HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率显著高于对照组。表明核苷类抗病毒药物联合微生态制剂治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者具有良好的临床疗效，可以延缓肝硬化病情进展[29-30]。

综上所述，核苷类抗病毒药物联合微生态制剂治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者具有良好的临床疗效，能够明显改善肝功能、减轻肝纤维化程度，并能有效抑制HBV复制，具有一定的临床推广应用价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

侯慧：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；刘慧敏、周丽莉、刘晶：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；何思锐：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；李可：进行统计学分析，论文终审