伊伐布雷定对糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能及心率变异性的影响

杨茂，贾静，王岩，张莹莹，田佳丽，张丽丽，于晓光

糖尿病和慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是两种常见疾病，患病率随着人群年龄的增长而增高，对公共健康来说是重要的负担。在CHF患者中，合并糖尿病的患者占20%～40%，与CHF的不良结局有关，反之亦然[1-3]。糖尿病和慢性心力衰竭均会导致肾功能的恶化，对预后产生不利影响。糖尿病是CHF发展的独立危险因素，可增加CHF患者发病率、住院率和病死率[4]。在SHIFT研究中，发现伊伐布雷定显著降低心率超过70次/min的CHF患者心血管疾病(CVD)病死率或CHF加重[5]，显著降低相关预后风险。本研究探讨伊伐布雷定治疗糖尿病合并CHF的有效性和安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年2月—2018年10月在哈尔滨医科大学第四临床医学院心血管内科治疗的糖尿病合并CHF患者113例，按信封随机分组模式分成伊伐布雷定组(n=56) 和常规治疗组(n=57)。所有患者在入选前均接受4周以上的标准化抗心力衰竭治疗。入选标准：(1)糖尿病伴有明确的长期心绞痛或心肌梗死病史；(2)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ、Ⅲ级；(3)超声心动图显示左室射血分数(LVEF)≤45%，且左室舒张末期内径>55 mm；(4)窦性心律，静息状态下平均心率>70次/min。排除标准：(1)治疗过程中出现急性心力衰竭；(2)伴有病态窦房结综合征或合并高度房室传导阻滞；(3)出现房颤或房扑；(4)合并重度心脏瓣膜病、先天性心脏病、扩张型心肌病；(5)因为心率过慢或血压过低而停药。2组患者临床资料比较差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已经通过医院伦理委员会批准，并与患者或家属签署临床试验知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均给予常规治疗，包括抗血小板、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等药物治疗，空腹血糖均控制在7.0 mmol/L之内。伊伐布雷定组患者在常规治疗基础上给予伊伐布雷定口服，伊伐布雷定初始剂量为5 mg/次，每日2次，2周后测定静息平均心率，如>60次/min，则加量至7.5 mg/次，每日2次；如心率在50～60次/min，则维持初始剂量治疗；如心率<50次/min，则减量至2.5 mg，每日2次，若降低剂量后心率仍<50次/min或出现心动过缓相关症状则立即停止伊伐布雷定的服用，终止试验。

表1 伊伐布雷定组和常规治疗组临床资料比较

注：NYHA.美国纽约心脏病学会；LVEF.左心室射血分数；ACEI.血管紧张素转换酶抑制剂；ARB.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

1.3 观察指标与方法 2组患者在入组前和入组启动治疗后8周检测血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，心脏彩超测定左室射血分数(LVEF)水平，动态心电图测定心率变异性(HRV) 及6 min步行距离。

1.3.1 血浆NT-proBNP检测: 采取空腹早晨外周静脉血，加抗凝离心取血浆。采用美国Biosite公司提供的Triage干式快速定量法测定，所有操作流程严格按照使用说明书进行。

1.3.2 LVEF水平测定： 心脏超声检查采用美国GE公司VIVID 7心脏超声诊断仪进行，所有入选患者均由2名有经验的心脏超声专业医师进行心脏超声检查，记录每位患者LVEF水平。

1.3.3 6 min步行距离:试验参照美国胸科医师协会协会发表的6分钟步行试验指南进行，记录6分钟内其能完成的最远距离。

1.3.4 HRV测定： 采用深圳博英医疗仪器公司提供的B19800型动态心电图仪采集24 h动态心电图。经计算机软件处理分析，安照时域分析法测定HRV。共检测以下参数：(1)标准差(SDNN)，24 h所有RR间期标准差；(2)均值标准差(SDANN)，以5 min间隔分成连续时段，每个时段内RR间期平均值的标准差；(3)均方根(RMSSD)，24 h所有相邻RR间期差值的均方根。

2 结 果

2.1 2组治疗前后心功能比较 2组患者入组前心率、LVEF、6 min步行距离及血浆NT-proBNP水平比较差异无统计学意义 (P>0.05)。在治疗8周后，常规治疗组和伊伐布雷定组上述指标均较治疗前明显改善(P<0.01)，且伊伐布雷定组患者改善明显优于常规治疗组(P<0.05), 见表2。

2.2 2组治疗前后HRV比较 2组患者在入组前SDNN、SDANN及RMSSD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，常规治疗组患者SDNN、SDANN及RMSSD水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05)，而伊伐布雷定组患者SDNN、SDANN及RMSSD水平与治疗前比较明显升高，且高于常规治疗组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨 论

在CHF患者中，糖尿病的存在导致代谢的不利变化，有助于神经激素和炎性反应机制的激活，内皮功能障碍，并发展为进展性动脉粥样硬化，导致较非糖尿病性CHF患者更差的结果[6]。心力衰竭通过增加交感神经系统活性促进胰岛素抵抗，胰岛素分泌减少和糖元异生增加。糖尿病是CHF患者常见的危险因素，CHF的发展是由神经激素平衡和糖尿病引起的糖尿病(糖尿病心肌病)的有害变化促进的[7]。有数据统计，12%的糖尿病患者合并CHF，且随年龄升高而升高[8]。CHF患者中有糖尿病存在与预后差有关[9]。

静息心率是糖尿病合并心脏病患者的一个危险因素。在最近对2 608例稳定型冠心病患者的研究中，糖尿病患者和非糖尿病患者根据静息心率分为4组，糖尿病患者静息心率增加10次/min，其 1年全因死亡率相比无糖尿病的风险增加(HR=1.34，95%CI=1.06～1.69，P=0.015)。这些患者中位静息心率为75(62～78)次/min，患者的静息心率增加与1年的心血管事件(所有导致死亡、非致死性心肌)密切相关[10]。降低心率和改善心脏功能是通过舒张期延长和心脏效率的提高来改善冠状动脉充盈的。欧洲联合心脏学会(ESC)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)指南对于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的治疗推荐使用伊伐布雷定作为治疗策略，其中ACEI、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂是CHF的关键治疗。CHF治疗的目标包括缓解症状、预防再住院。SHIFT研究表明[5]，伊伐布雷定可降低窦性心律患者的心血管病死率或CHF住院率，证实伊伐布雷定降低心率的益处。尤其在糖尿病合并CHF患者中。本研究发现，伊伐布雷定进一步改善了糖尿病合并CHF的心功能。本研究还发现，在应用伊伐布雷定8周后，CHF患者的HRV水平明显改善。HRV可以直观地反映心律不齐的程度，间接反映自主神经对窦房结的平衡协调[11]。研究表明，HRV与多种心血管疾病的预后密切相关[12]。糖尿病患者交感神经和迷走神经相互作用平衡调控紊乱，导致CHF加重甚至死亡，因此应用伊伐布雷定能够维持甚至改善自主神经系统对窦房结的功能，改善患者预后。而且，糖尿病患者对于一些治疗CHF药物并非耐受良好。有血管舒张功能的药物可能会引起精神障碍以及潜在低血压发生，并且用β受体阻滞剂还会掩盖/延迟低血糖症状，伊伐布雷定的即时应用可以弥补这一不足。

表2 2组患者治疗前后心功能指标比较

表3 2组患者治疗前后HRV的比较

综上所述，伊伐布雷定对糖尿病合并CHF患者的心功能和HRV具有较好的改善作用，由此推测伊伐布雷定可以进一步改善糖尿病合并CHF患者的远期预后。本研究伊伐布雷定对于HRV的影响仅观察了临床效果，其作用机制仍需进一步研究。针对伊伐布雷定在糖尿病合并CHF患者中应用引发的不良反应和远期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定对尿病合并CHF患者进行心率管理等问题，仍有待更多的大样本研究。

利益冲突：无

作者贡献声明

杨茂:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写；于晓光: 提出研究思路，分析试验数据,论文审核；张莹莹、田佳丽:收集整理资料；贾静：分析数据；王岩:图表设计；张丽丽:收集整理资料