美托洛尔与卡维地洛对急性心肌梗塞患者炎症因子和氧化应激的影响

王丽平，王绍欣，张辉锋，陈瑞晓，吴英乐，曲红培

(河南科技大学第一附属医院心内科，河南 洛阳 471000)

美托洛尔和卡维地洛是临床上常用的β受体阻滞剂，能够通过预防及改善心脏左室重构，抑制胶原增生从而降低心肌的收缩力，达到有效改善心肌缺血的目的[1－3]。目前已有研究表明卡维地洛和美托洛尔能够抑制炎症因子和氧化应激反应[4，5]，但关于二者对急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）患者炎症因子和氧化应激影响效果比较的报道甚少。因此，本文通过观察美托洛尔与卡维地洛对AMI患者炎症因子和氧化应激指标的变化，探讨美托洛尔和卡维地洛在心肌缺血梗死后的抗炎作用和抗氧化作用的效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年7月－2018年7月在我院初次诊断为典型AMI患者180例作为研究对象，随机分为美托洛尔组、卡维地洛组和对照组各60例。美托洛尔组男性33例，女性27例，中位年龄62岁；卡维地洛组男性35例，女性25例，中位年龄65岁；对照组男性29例，女性31例，中位年龄60岁。三组患者在年龄、性别、血压、心率等基线资料方面具有可比性（P＞0.05）。

1.2 AMI诊断和排除标准 参照WHO标准进行诊断：①、典型胸痛持续时间在30min以上；②、心电图呈典型改变；③、CK－MB、肌钙蛋白等心肌损伤标志物升高。排除标准：①、入院前应用过β受体阻滞剂或患有其他心脏疾病；②、心率＜55次/min；③、收缩压＜100mmHg；④、合并有感染性疾病或使用过抗炎药物等；⑤、伴有严重的肾功能不全。

1.3 治疗方法 三组患者均未行冠脉支架植入、冠状动脉搭桥等介入治疗，均采取药物保守治疗。对照组：予以阿托伐他汀钙控制血脂、低分子肝素抗凝、阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集、ACEI抑制剂改善心肌重构等基础治疗，不加用β受体阻滞剂。美托洛尔组：在对照组治疗的基础上，加用美托洛尔片（商品名倍他乐克，购自阿斯利康制药有限公司），开始每次口服50mg，一日两次。卡维地洛组：在对照组治疗的基础上，加用卡维地洛片（商品名达利全，购自上海罗氏制药公司），开始每次口服6.25mg，一日两次，按需要及耐受量渐增至12.5mg。三组患者均接受治疗8周后再次评估炎症因子和氧化应激水平。

1.4 测定指标和方法 在治疗前和治疗8周后的清晨，空腹抽取静脉血5ml，3000r/min离心10min进行观察指标测定。 白介素－6（IL－6）和 α－肿瘤坏死因子（TNF－α），检测方法采用ELISA方法，试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司；谷胱甘肽过氧化物酶（glatathione peroxidase，GPX）检测采用改良Hafeman法测定；丙二醛（malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶 （superoxide dismutase，SOD）检测使用分光光度法，试剂盒均购于南京建成生物工程研究所。所有操作均按照说明书严格进行。

1.5 统计学分析 使用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较用独立样本students，t检验，多组间的比较采用单因素方差分析。计数资料采用%表示，比较使用χ2检验。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者炎症因子水平的比较 在治疗前，三组患者TNF－ɑ和IL－6浓度相比较无统计学差异（P＞0.05）。 通过治疗后， 三组患者 TNF－α 和 IL－6浓度均较治疗前有所下降，卡维地洛组＜美托洛尔组＜对照组，各组治疗前后TNF－α和IL－6水平相比具有统计学意义（P＜0.05），治疗后各组间 TNF－α 和 IL－6 水平比较具有统计学差异 （P＜0.05），见表1和图1。

图1 三组患者炎症因子水平的比较

2.2 三组患者氧化应激水平的比较 在治疗前，三组患者GPX、MDA和SOD浓度相比较无统计学差异（P＞0.05）。通过治疗后，三组患者 MDA 浓度均较治疗前有所下降，卡维地洛组＜美托洛尔组＜对照组；而GPX和SOD浓度呈上升趋势，卡维地洛组＞美托洛尔组＞对照组，各组治疗前后GPX、MDA和SOD 浓度相比具有统计学意义（P＜0.05），治疗后各组间GPX、MDA和SOD水平比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 2 和图 2。

3 讨论

急性心肌梗塞（AMI）是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一，关于AMI的治疗除了冠状动脉支架植入和冠状动脉搭桥手术治疗等介入手段外，临床常需要使用β受体阻滞剂改善心室重构。美国心脏病学会指南建议在所有AMI患者中使用β受体阻滞剂，然而，并不是所有的β受体阻滞剂效果都是相同的[6]。美托洛尔和卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，已有不少研究表明在心力衰竭患者中应用美托洛尔或者卡维地洛，具有明显改善心功能和降低不良反应的作用，且卡维地洛的临床应用优势更明显[7]。宋金旺等[8]人发现卡维地洛能够明显降低非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTEMI）患者血清γ-谷氨酰转移酶和尿酸水平的效果优于美托洛尔。但关于美托洛尔和卡维地洛对AMI患者抗炎和抗氧化作用的效果到底哪一个更具优势的研究报道甚少。

图2 三组患者氧化应激水平的比较

表1 三组患者炎症因子水平的比较（x±s）

表2 三组患者氧化应激水平的比较（x±s）

有研究表明AMI发生的病理生理过程涉及炎症和氧化应激反应[9]，AMI患者体内炎症免疫反应被激活，一方面，促炎因子如TNF-α和IL-6等所致的瀑布反应可直接或间接损伤血管内皮功能，能使机体抗黏附、抗凝功能减弱；另一方面，炎症细胞可分泌基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活酶等降解基质的蛋白酶，使得细胞基质降解，造成冠脉粥样斑块不稳定，导致冠脉管腔部分或完全闭塞，最终导致心肌缺血坏死[10-12]。AMI患者体内氧化应激反应被激活，氧化应激过程中主要为脂质过氧化反应和产生大量的氧自由基，增加的脂质过氧化物和氧自由基可使得心肌细胞中的蛋白质、脂质、DNA和酶氧化损伤，导致心肌的坏死。脂质过氧化可导致各种醛类产物的产生，GPX和SOD是氧化应激反应中具有保护作用的抗氧化标志物，可反映机体对氧自由基的清除能力。MDA是氧化应激反应中具有损害作用的氧化标志物，可反映机体细胞膜的损伤程度[13，14]。

崔耀金等[15]人通过构建缺血再灌注损伤动物模型，观察美托洛尔和卡维地洛对心肌细胞脂质过氧化物和凋亡的影响，结果发现美托洛尔和卡维地洛对缺血再灌注损伤心肌细胞具有保护作用，猜测此效果可能与二者减轻脂质过氧化物损伤的抗氧化作用有关，且卡维地洛的抗氧化作用优于美托洛尔。为了验证AMI患者机体内脂质过氧化物和炎症因子的变化与动物试验是否具有一致性，我们研究比较了美托洛尔和卡维地洛治疗前后炎症因子和氧化应激反应标志物水平的变化，结果发现，AMI患者在经过8周的治疗后，对照组、美托洛尔组和卡维地洛组患者TNF-ɑ、IL-6和MDA浓度均较治疗前有所下降，而GPX和SOD浓度较治疗前有所升高。此研究结果验证了动物试验的结果变化，表明炎症因子和氧化应激与AMI的发生有着密切的病理生理关系，其中，卡维地洛对AMI患者炎症因子和氧化应激的作用与金道群[4]的结果一致，表明β受体阻滞剂可降低AMI患者体内促炎因子如TNF-ɑ和IL-6的水平以及改善AMI患者的氧化应激反应，且卡维地洛的效果较美托洛尔更加显著。我们认为美托洛尔和卡维地洛降低AMI患者体内炎症因子水平，其机制可能与选择性抑制炎症信号有关，二者所作用的信号通道有所不同，导致其抗炎效果有所不同。美托洛尔和卡维地洛均可降低机体氧化标志物水平和升高抗氧化标志物水平，二者涉及的机制可能为其可通过改变抗氧化系统中的酶活性来抑制脂质过氧化物反应有关，但卡维地洛的作用效果更佳明显，极有可能与卡维地洛的独特的咔唑环结构有关。

综上所述，美托洛尔和卡维地洛均可降低AMI患者炎症因子和抑制氧化应激反应，对心肌起到保护作用，且卡维地洛效果更加显著，为AMI患者治疗时更好地选择β受体阻滞剂提供了一定的依据。