肺淋巴管平滑肌瘤病二例

郭清奎 郑 敏 徐 烨 朱 辰 钱文良 王 宁 赵 闻 杨 静

1 临床资料

1.1 病例1 患者女，42岁，已婚、未育。于2017年4月21日因反复低热(最高体温38 ℃)、咳嗽伴呼吸困难进行性加重1周，胸部X-线摄片和CT检查示左侧大量胸腔积液(图1A、1B)，以“左侧大量胸腔积液”收入院。患者5个月前曾于外院就诊行左侧胸腔闭式引流、肺穿刺活组织检查，病理学检查提示肺淋巴管平滑肌瘤病，予雷帕霉素治疗后，症状缓解。有子宫肌瘤手术史。入院后体格检查：神志清楚，消瘦，呼吸浅快，左肺听诊呼吸音基本消失，余无特殊。完善相关检查后，于超声引导下行左侧胸腔闭式引流术，见大量乳白色液体持续流出，胸水乳糜定性阳性。2017年4月25日于气管插管全身麻醉下行单孔胸腔镜下胸膜粘连烙断术+胸膜纤维板剥脱术+胸膜固定术，术中见左侧胸腔包裹性脓胸和(或)乳糜胸，大量脓苔和胶冻样组织，左侧全肺不张，左全肺纤维板形成肺实变和纤维化；应用电凝、超声刀分离胸壁粘连，吸出淡黄色浑浊胸腔积液约4 500 mL(图1C)。留取胸腔积液行细菌培养、药物敏感实验和胸水乳糜定性检查；左胸纤维板剥除后送冰冻病理学检查提示慢性炎性反应改变。以0.9%氯化钠溶液和甲硝唑反复冲洗胸腔，左全肺容积较小，呈慢性炎性反应、纤维化和实变，充分鼓肺仍难以复张，遂中转开放手术。取第五肋间隙后外侧切口进胸，切断第6肋，进入胸腔，置入胃管，充分游离并暴露膈上食管三角、弓上食管三角，未见明显乳糜渗漏，于膈上约10 cm处胸主动脉与奇静脉之间游离出胸导管，以7号丝线双重结扎。切除左下肺部分组织送病理学检查，冲洗胸腔，膨肺无漏气，左侧全肺复张不佳，予50%高渗葡萄糖注射液浸泡纱球后广泛摩擦左侧胸膜腔，灭菌滑石粉喷洒前胸壁淋巴网、上下食管三角处，以促进淋巴管粘连，行胸膜固定。分别留置上、下胸管(F24和F28硅胶引流管)各1根，分别连接水封瓶。植入可吸收髓内钉行左侧第六肋骨内固定。彻底止血后逐层缝合切口。术后病理学检查(病理号为B1705239)示：镜下为肺泡组织和部分脏层胸膜，胸膜纤维组织增生，部分表面见渗出纤维素覆着，有中等量中性粒细胞浸润，胸膜呈急性和慢性炎性反应改变；肺组织内肺泡巨噬细胞反应性增生，肺泡上皮轻度增生，肺泡间质纤维组织轻度增生，支气管平滑肌组织轻度增生。人类黑色素瘤黑色抗原-45(human melanoma black-45，HMB-45)阳性，考虑为肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)。患者胸腔积液细菌培养阴性，术后常规予抗感染、补液、营养支持等治疗。患者左肺逐渐复张，于2017年5月8日拔除上胸管，保留下胸管继续引流，每日引流量多，进食油腻食物后即出现乳白色液体，予纤维蛋白原和50%葡萄糖注射液灌注胸腔并转动体位促进胸膜粘连，胸腔引流量逐渐减少，复查胸部CT显示左肺复张(图1D)，于2017年6月12日拔除下胸管后无特殊不适，予出院。出院后随访18个月，门诊定期复查胸部X-线摄片示：左肺复张良好，胸膜增厚，无明显胸腔积气和积液征象。

A 术前急诊胸部X-线摄片示左侧大量胸腔积液 B 术前胸部CT重建(纵隔窗)示左侧大量胸腔积液，左肺实变和肺不张 C 术中见左侧胸腔大量淡黄色浑浊液体，左全肺不张伴胸膜纤维板形成 D 术后胸部CT重建(肺窗)示左肺复张满意，肺组织存在多发、弥漫的大小不一的含气囊肿图1 病例1的术前、术后影像学资料和术中所见

1.2 病例2 患者女，28岁，已婚、未育。于2017年5月19日无明显诱因出现右侧胸痛、胸闷6 h，急诊胸部CT检查示：右侧气胸，肺压缩约20%，肺内见大小不一含气囊肿改变(图2)，以“右侧自发性气胸”收入院。患者2年前曾因左侧气胸在上海交通大学医学院附属同仁医院行胸腔镜下肺大泡切除术，未复发。体格检查：呼吸稍促，左胸壁见陈旧性手术瘢痕，右肺听诊呼吸音减弱，余无特殊。2017年5月20日于气管插管全身麻醉下行单孔胸腔镜下右上肺肺大泡切除术+胸膜粘连烙断术+胸膜固定术。术中见右胸壁多处粘连，右上肺尖部炎性反应改变伴渗出，多发肺大泡组织；应用电凝、超声刀分离粘连，以内镜下切割缝合器(Endo-GIA)切除右上肺尖部肺大泡组织，游离右侧下肺韧带以促进右肺充分复张。彻底止血，冲洗胸腔，膨肺无漏气，吸尽胸腔积液，查无活动出血，右肺胸顶胸壁以干纱球摩擦和50%葡萄糖注射液喷洒后行胸膜固定。留置上胸管(F24硅胶引流管)连接水封瓶，留置胸腔低位置Arrow管连接引流袋，逐层缝合切口。术后病理学检查示：左上肺切除组织呈肺含气囊肿样改变。2017年5月28日拔除上胸管和Arrow管，患者无不适，予出院。2017年 9月3日患者再次出现胸痛、胸闷，胸部X-线摄片示：右侧气胸，肺压缩约45%。遂以右侧复发性气胸收入院，急诊行右侧胸腔闭式引流术，术后予抗感染、补液、雾化祛痰等治疗，并予50%高渗葡萄糖注射液加纤维蛋白原灌注右侧胸腔以促进胸膜腔粘连；复查胸部X-线摄片示右肺复张好，于2017年9月11日拔除胸管后出院。患者分别于2017年11月26日和2017年12月27日再发右侧少量气胸，经吸氧对症支持治疗，气胸吸收后出院。为明确患者气胸反复发作的原因，患者2017年5月20日手术切除的右上肺组织蜡块行免疫组织化学检查(病理号为B1706578)提示：HMB-45阳性，考虑为PLAM。予口服雷帕霉素治疗，随访11个月气胸未复发，继续门诊定期随访。

图2 病例2急诊胸部CT(肺窗)示右侧气胸，肺压缩约20%，肺组织内散在存在多发、大小不一的含气囊肿

2 讨 论PLAM是一种罕见的多系统疾病，主要累及器官是肺，可为家族性和散发性，以女性患者居多，双肺呈弥漫性囊性纤维化改变，病因尚未明确，且预后不佳[1-2]。患者就诊时，常被误诊为气胸、胸腔积液或漏诊，导致延误和不当治疗[3-4]。散发性PLAM几乎只累及女性，其患病率为(1～9)/100万人[5-7]。随着现代诊疗技术的进步，临床多采用侵入性更低的方法来诊断PLAM。针对PLAM的细胞生物化学机制，研发了新的治疗措施，但外科手术仍是诊断和治疗PLAM的主要方法。PLAM的治疗通常为支持治疗、使用西罗莫司延缓呼吸功能损害进展，以及预防或治疗并发症[8-10]。

PLAM的主要组织病理学异常是非典型平滑肌样细胞即淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)细胞增殖，肺部LAM细胞与多发囊腔有关。PLAM确切的发病机制未知，有研究[8,11]结果表明，结节性硬化病(tuberous sclerosis complex，TSC)基因(尤其是TSC2基因)突变导致LAM细胞过度增殖，在PLAM的发病机制中起关键作用，结节性硬化(tuberous sclerosis,TS)种系基因突变最终可能导致PLAM。大多数散发性PLAM患者的受累组织中可发现TSC2基因杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)和体细胞突变，但生殖细胞系中无TSC基因突变，故散发性PLAM不会遗传。引起散发性PLAM细胞增殖的可能因素还包括雌激素和其他异常刺激下的LAM细胞生长。

PLAM的发病过程[12-13]：促进分化(黑色素瘤抗原)、迁移(雌激素)、淋巴管生成(血管内皮生长因子-D)和组织破坏(蛋白酶)。已知激素变化(如妊娠期、外源性雌激素)在PLAM发病机制中起作用，尤其是LAM细胞上存在雌激素受体和绝经后肺功能下降变缓均提示雌激素具有重要作用，雌激素还可能在细胞侵袭和迁移中发挥作用。本组病例1患者曾有子宫肌瘤手术史，2例患者均为婚后未育，提示其发病可能与机体雌激素水平有关。

PLAM肺内囊腔形成的机制尚不清楚，可能涉及支气管堵塞、蛋白酶所致的组织破坏，以及失调的淋巴管生成。结节蛋白缺失可致使错构瘤蛋白-结节蛋白复合物不能形成，而该复合物可调节雷帕霉素机能靶点，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)促进细胞过度增殖[14]。有研究[15]结果显示，重组人高移动性AT钩2(high mobility group AT-hook 2，HMGA2)在PLAM表达错误，导致严重、不规则的LAM细胞异常增殖，导致淋巴系统、血管系统阻塞。LAM病变内淋巴系统分化和LAM细胞广泛累及淋巴系统管道，提示淋巴管生成异常可能在细胞迁移和疾病进展中发挥作用。LAM的发病机制还涉及基质细胞募集、LAM细胞的代谢重编程(如糖酵解上调，蛋白、脂肪和核苷酸合成增加)、促进细胞生存、抑制自噬[16]。定植于肺的LAM细胞确切来源尚不清楚。LAM属于具有血管周期上皮样分化的肿瘤(neoplasms with perivascular epithelioid differentitation，PEComa)家族。有研究[17]结果显示，PLAM患者PLAM细胞表面HMB-45阳性，提示其为神经-内分泌起源并引起LAM细胞分化。平滑肌细胞HMGA2错误表达可导致促进肺周围上皮细胞增殖；因此认为，PLAM与间质瘤相似，肺的HMGA2错误表达导致不规则增殖可能与PLAM发生有关[18]。PLAM的发病机制复杂，或许只有上述这些机制中的某种组合才能更好地解释LAM的多系统性和独特表现。

呼吸困难是PLAM常见的临床表现，本报道中2例患者均有呼吸困难症状。国内外研究[19-20]中，PLAM的主要临床表现为呼吸困难(85%)、咳嗽(54%)、咳痰和咯血(50%)、气胸(50%)、乳糜胸(38%)、胸痛(19%)，也可表现为淋巴结肿大和心包积液等。典型的临床表现为乳糜胸，PLAM患者的生存时间一般不超过10年。胸部X-线摄片显示网状、小结节状或小囊、蜂窝阴影。高分辨CT呈特征性改变：两肺广泛弥散性分布的薄壁小囊状病变，两侧对称，无上野、中野、下野区别，也无中央与周围型的分布差异[21]。囊腔直径为2～60 mm，大多数<10 mm，囊腔的大小与疾病的程度有关。高分辨CT检查诊断PLAM也不具有特异性，尤其是早期PLAM，因其组织形态无特点，与肺组织细胞增多症X相似，有时两者难以鉴别。肺CT检查比胸部X-线摄片检查对诊断PLAM更具优势[22]。明确诊断PLAM仍需病理学检查、胸腔积液检查、胸膜活组织检查或开胸肺活组织检查[23-25]。开胸肺活组织检查仅针对肺功能正常患者，胸腔穿刺活组织检查较开胸肺活组织检查的创伤小，患者更易接受。病理学检查见肺泡间隔有胶原纤维形成，弹性纤维降解，水肿、出血、囊腔表面覆盖扁平上皮细胞或平滑肌样细胞。免疫组织化学检查可见雌激素受体、肌动蛋白、HMB-45阳性。

PLAM目前尚无满意的治疗措施，一般治疗为均衡饮食，合理安排工作、休息和锻炼，避免吸烟等不良生活习惯；对于并发血气胸的患者给予胸腔抽气或胸腔闭式引流等对症治疗；对于经胸膜腔穿刺术和饮食控制措施治疗无效，以及雷帕霉素治疗无效的乳糜胸患者，可行化学胸膜固定术，漏出量大者可能需同时结扎胸导管[26-27]；对于部分有呼吸困难的PLAM患者给予平喘药治疗有一定效果，长期氧疗可能改善其生活质量。国外报道抑制雌激素治疗[28]、禁止使用含雌激素的药物、避免怀孕、根据病情给予黄体酮、卵巢放射治疗、卵巢切除、孕激素治疗，可能使PLAM 患者长期受益。随着肺移植技术的成熟，晚期PLAM的患者可考虑行肺移植。有研究[29]结果显示，肺移植术后患者的1、3、 5年生存率分别为85.75%、76.35%、64.91%。虽然肺移植是晚期PLAM最有效的治疗手段，但由于供体有限、费用昂贵、技术难度高和受者担心移植后效果等影响，使肺移植的应用受到一定限制。此外，修饰HMGA2错误表达可能是将来潜在的靶向治疗的研究方向。

综上所述，PLAM是一种罕见病，多发生于女性，如果育龄女性出现胸闷、气短、咯血、自发气胸、乳糜胸等临床表现，结合肺部CT显示网节、不规则的薄壁囊腔性改变等应考虑该病，尽早行CT引导下的经皮肺穿刺或单孔电视胸腔镜下肺活组织检查以明确诊断。PLAM尚缺乏有效的治疗手段，目前治疗目的为缓解患者症状，改善肺功能，减少不良反应；常用的治疗方法有吸氧、对症治疗、雷帕霉素治疗、抗雌激素治疗、靶向治疗和肺移植等。当患者反复出现气胸和乳糜胸且药物治疗效果不佳时，单孔电视胸腔镜下行广泛50%葡萄糖注射液胸膜摩擦和灭菌滑石粉喷洒行胸膜固定术可取得满意的效果。