早期夹脊穴注射丹参注射液预防带状疱疹后遗痛的疗效分析

王海滨 沈 亮 李浪平 陆志俊 陈 蕾

带状疱疹后遗痛(PHN)是带状疱疹(HZ)最常见也是最难治的并发症，常表现为原发疱疹皮损区出现的自发痛、轻触痛和痛觉过敏[1]，持续时间短则几个月，长则十几年，甚至有病程长达终身的患者[2-3]。人群中HZ发病率为0.14%～0.48%，约80%的患者伴有疼痛，其中有20%～50%的患者发展为PHN[4]。近年来国内外学者对PHN的治疗进行研究，但迄今为止，尚无治愈PHN的有效方法[5-6]，只能缓解疼痛或缩短疼痛持续时间。因此，如何有效预防PHN的发生是临床治疗的一个重要目标。研究[7]结果表明，早期干预对降低PHN的发病率至关重要，但至今尚无有效的方法。本研究通过随机双盲对照试验来评价早期夹脊穴注射丹参注射液对HZ急性期疼痛的疗效，并观察其对PHN发生率的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院科研伦理委员会审批并获批准(伦理批准号：LWEC201608)，所有患者入组前均签署书面知情同意书。选择2015年7月—2016年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院疼痛门诊就诊的急性HZ患者。纳入标准：①年龄>50岁；②病变位于躯干和四肢；③有明确的发病时间且病程<1个月；④除抗病毒药物外,未接受过其他治疗；⑤皮损区无其他感染。排除标准:①头面部疱疹；②合并严重心、肺、肾功能不全；③合并出凝血功能障碍；④合并智力缺陷配合欠佳；⑤哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女。按就诊顺序编号，随机将患者分为两组，每组52例。

1.2 治疗方法 分别在治疗组和对照组的疱疹皮损与疼痛相应的夹脊穴位注射丹参注射液或0.9%氯化钠溶液。选取患侧与皮损部位相对应的夹脊穴，即后正中线棘突旁开0.5寸，用7号穿刺针垂直刺入皮肤，直至针尖抵达椎板，当患者觉酸胀感时注入药物。将4 mL丹参注射液(正大青春宝药业有限公司， 国药准字Z33020177)用0.9%氯化钠溶液稀释至20 mL。每点注射1～3 mL，总量不超过20 mL。每7 d治疗1次，共3次。所有患者均口服盐酸伐昔洛韦片250 mg，2次/d，持续7 d。口服加巴喷丁第1天300 mg，逐日递增30 mg，至第3天增至900 mg，根据患者病情需要可逐渐增量至1 800 mg/d，分3次服用，当疼痛VAS评分≤3时，药物开始减量；加巴喷丁每天减少300 mg直至下一次随访；必要时给予口服曲马多缓释片50～100 mg，每12 h 1次。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 疼痛VAS评分 两组患者分别于治疗前和治疗后1周、3周、6周、3个月、6个月按疼痛VAS评分对自身疼痛程度进行评价。疼痛VAS评分0～10分，无痛为0分，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.3.2 PHN发生率 采用DN4问卷(Douleur Neuropathique 4questions)[8-9]评估治疗后3个月患者是否存在神经病理性疼痛。

1.3.3 口服药物情况 记录治疗后1周、3周、6周、3个月和6个月时每周口服药物总量，一旦患者疼痛降低至轻度(即疼痛VAS评分≤3)，口服加巴喷丁的剂量则减少300 mg/d。

1.3.4 治疗前后外周血中β-内啡肽水平 检测患者治疗前和治疗后3个月外周血中β-内啡肽水平。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较 104例患者在治疗开始后的6个月内随访，共6例患者失访(治疗组和对照组各3例)，最终入选98例患者。两组间患者的性别构成、年龄、病程、治疗前疼痛VAS评分、疱疹位置的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1、2。

表1 两组患者一般资料比较 (N=49)

表2 两组患者疱疹位置比较 [N=49，n(%)]

2.2 两组患者治疗后各时间点疼痛VAS评分比较 两组患者在治疗后各时间点疼痛VAS评分均显著低于同组治疗前(P值均<0.01)。治疗组在治疗后各时间点疼痛VAS均显著低于对照组同时间点(P值均<0.01)。见表3。

2.3 两组患者间PHN发病率的比较 治疗后3个月，治疗组有3例发生PHN，发生率为6.12%(3/49)；对照组有10例发生PHN，发生率为20.41%(10/49)。治疗组的PHN发生率显著低于对照组(P<0.05)。治疗后6个月，治疗组患者PHN例数减少为1例，发生率至为2.04%(1/49)；对照组PHN例数减少为7例，发生率为14.29%(7/49)。治疗组患者的PHN发生率显著低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后各时间点疼痛VAS评分的比较 分)

与同组治疗前比较：①P<0.01；与对照组同时间点比较：②P<0.01

2.4 两组患者每周口服药物总量的比较 治疗组从治疗后3周起各时间点每周口服加巴喷丁的剂量均显著低于对照组同时间点(P值均<0.01)。见表4。治疗组从治疗后1周起各时间点每周口服的曲马多缓释片剂量均显著低于对照组(P值均<0.01)。见表5。

表4 两组患者每周口服加巴喷丁的剂量比较 周)

与对照组比较:①P<0.01

表5 两组患者每周口服奇曼丁缓释片的剂量比较 周)

与对照组比较:①P<0.01

2.5 两组患者治疗前后外周血中β-内啡肽水平比较 两组患者在治疗后3个月的血浆β-内啡肽水平均较治疗前显著升高(P值均<0.01)，其中治疗组从(31.76±5.83) ng/L升高到(49.25±9.22) ng/L，对照组从(32.25±4.77) ng/L升高到(41.62±9.18) ng/L；治疗组与对照组相比，升高的程度更大且差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨 论

PHN是指带状疱疹皮损完全消退后3个月，皮损局部遗留迁延不愈的神经痛，表现为持续性自发痛、间断性锐痛或射击样疼痛，以及痛觉过敏[1]。降低PHN发病率是治疗带状疱疹的主要目标之一[10]。尽管既往研究[10-11]建议，应对急性HZ进行早期干预，但如何防止其进展为PHN仍存在争议。系统评价显示，口服抗病毒药物并不能降低PHN发病率[11]。虽然口服加巴喷丁对治疗急性带状疱疹，以及预防PHN有一定功效[12]，但较多患者在临床治疗过程中由于不能耐受不良反应而无法持续接受治疗[13]。一项研究[14]共纳入了2 039例受试者，综合分析结果显示，加巴喷丁能减轻HZ相关性疼痛，改善患者睡眠质量，但也存在一定的并发症，如嗜睡、外周水肿、共济失调或步态障碍和腹泻。另一项关于不同剂量的加巴喷丁治疗带状疱疹的meta分析结果显示，增加加巴喷丁的剂量并不能提高疗效，但却无可避免地增加了不良事件发生的风险，不同剂量加巴喷丁制剂的有效性和安全性仍待确定[13]。

中医认为，HZ发病主要是由于疱疹期感染的余毒未清，或疱疹期过后，气滞血瘀不化，脉络不通，不通则痛；或素体亏虚、久病体虚导致经络失养，以致经络挛急，气血凝滞，不荣则痛而成。故本病病机核心为“淤血阻络”，治宜活血祛淤，通络止痛[15]。中医穴位注射是以消除风热，清热利湿，通过调节气血运动为基础[16]。夹脊穴垂直穿刺已被证实对HZ急性期疼痛具有缓解作用[17]，其潜在的机制可能是释放内源性阿片肽，抑制炎性因子分泌，增加屏障功能。既往研究[18-19]还发现，电针刺激夹脊穴能缩短急性HZ患者疱疹愈合时间，缓解疼痛，认为针刺夹脊穴能通过调整人体免疫功能和镇痛作用而治疗HZ。丹参始载于《神农本草经》，是我国传统医学中应用最早且最广泛的药物之一，具有扩血管，改善微循环，改善脂质代谢过程，以及活血化瘀、安神宁心、消痛之功效。研究[20]发现，丹参的主要成分丹参酮ⅡA和丹酚酸B可抑制血管收缩剂内皮素-1的产生，并减少体外血管黏附分子的表达，对躯体性和内脏性疼痛均有明显改善作用。在一项随机、双盲对照动物实验[21]中，发现丹参酮ⅡA可以抑制炎性因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的表达，从而减轻癌症引起的持续性疼痛和爆发性疼痛，认为是缓解疼痛的潜在和有效药物。由于急性HZ中细胞因子水平升高被认为是诱发PHN的原因，可能可以解释为什么丹参对这些细胞因子的早期抑制会阻止PHN的发展。选择在夹脊穴注射丹参注射液，既可起到该穴位的治疗作用，又可直接将丹参注射液注射到受损神经周围，充分发挥丹参的药理作用。

β-内啡肽是一种作用较强的阿片激动剂，对疼痛通路有负反馈调节作用，可抑制感觉传导递质——P物质的释放。β-内啡肽活性低下，可使P物质释放增加，疼痛进一步加重，形成一个疼痛正反馈回路。既往研究[22]结果表明，电针刺激夹脊穴可提高血浆β-内啡肽水平，中断此疼痛回路，从而达到镇痛效果。另有动物实验研究[23]显示，电针刺激不仅可使下丘脑β-内啡肽水平明显增高，还能显著提高脊髓β-内啡肽水平。本研究结果显示，治疗后3个月患者血浆β-内啡肽水平较治疗前明显升高。

本研究结果显示，在HZ发作1周内，患者每7 d接受1次夹脊穴丹参注射液注射治疗，共治疗3次，能有效降低HZ急性期疼痛程度，缩短疼痛持续时间。此外，在治疗后3和6个月，PHN发生率明显降低，整个研究期间服用的加巴喷丁和曲马多的剂量明显减少，治疗后3个月患者血浆β-内啡肽水平较治疗前明显升高，且治疗组血浆β-内啡肽水平升高更为显著。

另外，本研究结果显示，在治疗后第3、6个月时治疗组PHN发生率显著低于对照组同时间点，表明夹脊穴注射丹参对PHN发生率有影响，较单纯穴位注射0.9%氯化钠溶液效果更佳。另外，两组患者治疗后血浆β-内啡肽水平都有所升高，但治疗组显著高于对照组。由于急性HZ中细胞因子水平的升高被认为是诱发PHN的原因，这可能可以解释为什么丹参对这些细胞因子的早期抑制会阻止PHN的发展。此外，PHN的危险因素与急性HZ发作时急性疼痛严重程度呈正相关，故有效缓解疼痛是阻止PHN发生的重要因素。夹脊穴注射丹参注射液还可升高血浆β-内啡肽水平，可能是夹脊穴注射丹参注射液镇痛的机制之一。

因此，对疱疹相应神经节段分布区域的夹脊穴进行穴位注射，可能一方面阻滞神经中的痛觉纤维传导，同时还能提高机体痛阈，增强机体对疼痛的耐受；另一方面刺激夹脊穴引起的针感传导反应，通过神经、体液调节作用，可影响交感神经末梢释放化学介质；并能通过增加血浆β-内啡肽的含量来改善疼痛。

综上所述，早期行夹脊穴注射丹参注射液并联合使用加巴喷丁和抗病毒药，治疗HZ急性疼痛，可缩短病程，降低PHN发生率，改善患者生活质量，是一种安全有效的治疗方法。