中枢神经系统表面铁沉积症临床表现及研究进展

王 诺综述， 吴 涛审校

中枢神经系统表面铁沉积症(superficial siderosis in the central nervous system，SSCNS)是少见病，1908年由Hamill首次报道[1]，其临床特征性表现[2]为：进行性听力下降、小脑性共济失调和锥体束征阳性。本病以前通过尸检或活检才能诊断，近年来由于高磁场磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)临床应用[3]，使得该病生前诊断成为可能，并明显提高了检出率。因该病较少见，且临床表现不典型，易被临床医生忽视或误诊，因此本文介绍了SSCNS的分类、病理生理机制、临床表现、影像特点及研究进展，旨在提高医生对该病的认识以更好地治疗该类患者。

1 分类

既往由于SSCNS罕见且技术限制，人们对该病认识不深，虽然总结了其三大典型临床表现，但随着影像学发展、该病检出率提高，学者发现并不是所有的患者都有典型的临床表现，且部分患者含铁血黄素沉积以小脑、脑干为主，而另一些患者铁沉积却以大脑皮质为主，因此国外学者根据颅脑解剖学特点，将SSCNS分为两类[4]：(1)皮质型铁沉积症(cortical superficial siderosis，cSS)：其定义[5]为大脑皮质表面、相邻的蛛网膜下腔或两者之间在T2*-GRE(gradient recalled-echo)或磁敏感加权成像( susceptibility-weighted images，SWI)上表现为均匀一致低信号缺失(黑色)。(2)幕下型铁沉积症(infratentorial superficial siderosis，iSS)：目前没有明确的诊断标准，一般认为含铁血黄素沉积累及幕下，包括脑干、小脑等，也可以累积幕上。该型[4]进一步分为iSS-1型：影像学没有明确自发性出血或外伤性颅内出血的原因或病史，该型患者往往听力下降、行走不稳等临床表现；iSS-2型：影像学上有相关的导致含铁血黄素沉积的自发性出血或外伤性颅内出血。

2 病因与病理

有学者用血或自体洗涤红细胞反复注入动物的蛛网膜下腔成功制造出了SSCNS的动物模型[6]，因此推断SSCNS病因是各种原因导致的颅内反复、少量出血，红细胞沉积在蛛网膜下腔并发生一系列病变[4]。1995年一项关于68例SSCNS的综述[2]提示约60%的患者有明确可以引起蛛网膜下腔出血的病因，分别为硬膜病变(47%)，神经系统肿瘤(35%)及血管畸形(17%)。随着对该病认识加深，学者认为含铁血黄素沉积部位或许可以提示潜在的病因，因此目前研究往往将cSS与iSS分开。一项关于皮质型多发铁沉积症合并脑淀粉样变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)的前瞻性研究[7]发现cSS与可能型CAA的病变严重程度相关，提示多发的微出血点可能导致cSS。一项关于SSCNS自然病程的人口学研究[8]发现，SS患者淀粉样蛋白负荷重，且APOE-2基因阳性率高，提示CAA可能是SS主要发病机制。而另一项包含了113例cSS的研究[9]发现，有109例(97%)病因为确定、很可能及可能的CAA，2例(2%)病因为可逆脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)，1例病因经病理证实为原发性中枢神经系统血管炎，还有1例推断颈内动脉狭窄扩张术后导致的脑组织高灌注是cSS潜在的出血原因。

而关于幕下型铁沉积症的研究[4]中，48个iSS-1型患者有40例(83%)患者有潜在的硬膜异常，5例患者病因为肿瘤，1例患者为非典型的颅内动脉瘤出血，剩下3例因未完善脊髓影像学检查而未明确病因，因此iSS-1型患者最常见的病因是硬膜病变，且大多数患者(94%)均可发现潜在的出血病因。而17例iSS-2型患者中，9例(53%)病因为自发性脑出血、脑凸面SAH，6例(35%)为动脉瘤破裂的SAH，手术创伤出血及硬膜下出血各1例(6%)。

SSCNS病理生理机制是为了应对出血导致的神经毒性[4]，Bergmann胶质细胞及小胶质细胞产生血红素氧化酶-1和铁蛋白，血红素氧化酶-1将血红素分解为二价自由铁离子和胆绿素，而铁蛋白结合自由铁生成含铁血黄素，当出血量超过铁蛋白合成时，神经表面累积一层含铁血黄素和自由铁，具有神经毒性的自由铁可能导致神经元功能异常、坏死，并逐渐出现临床症状。含铁血黄素往往作用于小脑及前庭蜗神经的Bergmann胶质细胞及小胶质细胞[10]，因此后颅窝是铁沉积最容易累积的部位。

3 临床表现

国外最新调查研究发现[8]，在50～69岁人群中SSCNS发病率为0.21%，而在69岁以上人群中发病率明显升高，为1.43%。该病为含铁血黄素沉积在脑表面而导致逐渐进展的、不可逆的神经功能障碍，从发病到确诊该病需要数月～30 y的时间[11]。SSCNS最主要的临床表现是逐渐进展的感音性听力下降及小脑性共济失调。如果患者无听力下降的表现则诊断该病需要慎重。听力下降在最初发病时可以为单侧或者双侧，高频听力最先受累。患者一般经过1～12 y左右进展为重度耳聋或仅残留少量低频听力。少数情况下患者因病变累及前庭神经而出现眩晕。冷热水试验及旋转试验可以提示前庭功能受损。小脑症状往往影响到患者的步态。其他临床表现[5，12～14]可有认知功能障碍、嗅觉减退、头痛、癫痫、言语含糊等。临床上遇到听力下降、行走不稳的患者需要考虑到该病的可能。目前认为cSS往往表现为发作性短暂性局灶神经功能异常(transient focal neurological episodes，TFNE)和认知功能障碍[5]，而iSS型往往有SSCNS典型的临床表现[4]。

4 影像学检查

既往该病诊断依靠组织活检或死后尸检，自1985年[15]该病首次应用MRI确诊后，影像学检查成为主要的诊断手段(见图1)。目前普遍认为含铁血黄素在T2加权成像上表现为线样低信号影，梯度回波较传统的自旋回波敏感[16]，但仍有可能被影像科经验不足的医师漏诊，必要时需要向放射科提供完整的病史以协助诊断。随着影像技术发展，SWI开始应用于临床。SWI本质是T2序列，通过应用相位信息增加局部组织的对比度，来突出表现组织间的微小变化[17]。这一特性使得SWI对含铁血黄素等红细胞分解产物有很高的敏感性，因为红细胞分解产物相对于正常组织为顺磁性物质[18]。且SWI检查可以发现T2WI序列不明显的部位，因此有条件的医院如果怀疑SSCNS则应该完善SWI检查。

目前研究认为cSS与iSS病因不同，因此研究时往往将这两种类型的疾病分开。一项关于cSS的研究[5]发现，cSS的主要病因是CAA，且局灶性cSS患者的含铁血黄素很大一部分沉积在中央沟，病因不明。2017年Neurology一篇关于cSS和CAA的文献[7]报道，提出了在T2*MRI，根据皮质铁沉积的部位提出了一项影像学评分系统，1～3个相邻脑沟cSS计1分，超过3个相邻脑沟计2分，从左到右两个半球，每个半球得分范围为0-2分，总的cSS多灶性得分为0～4分，并且平均随访2.6 y发现，评分越高的患者脑出血年复发风险越高，因此该类患者应该慎用抗凝药物。

一项关于iSS的研究[4]发现，48例没有明确病因或外伤的iSS(原发性)患者均完善头部MRI，有13例(27%)寻找到了可以解释的病因，且脊髓MRI发现52%的患者有潜在的硬脊膜瘘，因此对SSCNS患者行脊髓MRI检查是合理的，但是DSA检查对于原发性iSS病因检查无明确的帮助。对于有明确病因的iSS(继发性)，发现含铁血黄素主要沉积在幕上，或者沉积症幕下表现为细长的铁沉积的条影，往往在四脑室周围。这种铁沉积的表现不像动脉瘤、动静脉畸形等高压力的动脉破裂出血，而是像静脉那种反复、少量的脑出血。

5 治 疗

由于并没有治疗SSCNS有效的证据，因此目前通常以对症治疗为主。在一些用高分辨磁共振技术确定出血部位的患者，可以尝试着手术修复出血点。但是即使手术治疗出血点后仅部分患者有效果，其他患者的临床症状仍进行性加重，考虑可能是含铁血黄素对神经元造成的不可逆损害所致[19]。大多数患者均被给予铁螯合剂治疗。铁螯合剂中其独特的去铁酮可以穿过血脑屏障来螯合沉积在脑或脊髓表面的含铁血黄素[20]。Levy等[21]进行了一项应用去铁酮治疗10个SSCNS志愿者的安全性试验，治疗90 d后，有4个志愿者的MRI检查提示含铁血黄素较前减少且无明显神经毒性及骨髓抑制等副作用，但文中未涉及临床症状的治疗效果。因此需要前瞻性试验来确定去铁酮对临床症状改善的疗效。人工耳蜗植入可以不同程度的改善听力状况，但大多数患者听力改善并不明显，可能是因为含铁血黄素损伤了前庭神经而不是外周的耳蜗损害[22]。

6 小 结

随着影像学发展，人们对SSCNS的认识越来越深。因病变部位可能提示潜在的病因且临床表现不同，目前一般将该病分为cSS和iSS两类。cSS往往合并CAA，且症状以认知功能损害或TFNE为主，而iSS往往与硬膜病变有关，患者有SSCNS典型的临床表现。诊断主要依靠影像学检查。治疗方面仍以治疗出血原发病、去铁酮治疗为主，但需要大规模前瞻性临床试验以确定治疗效果。

A CT平扫示中脑表面线样稍高密度影(箭头)；B、C及D：分别为磁共振T2WI、T1WI及SWI序列，显示含铁血黄素沉积在中脑表面，表现为T2WI高信号、T1WI低信号及SWI弧形低信号影(箭头)

图1 影像学检查