轻型急性缺血性卒中rt-PA静脉溶栓的疗效和安全性研究

冯海霞， 丘红燕， 任力杰， 郭 毅， 杨春水， 李 晶， 刘淑云， 吴 军

MS一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，但至今仍没有一致定义。在临床实践中，多数研究采用NIHSS≤5分定义MS[1～4]，因为NIHSS评分能根据神经功能缺损症状粗略评估卒中严重程度，在临床上应用简便易行。研究表明急性缺血性脑卒中患者中超过50%为MS[5]，提示MS患者数量庞大，形势严峻，如何更好地诊治此类患者，需要引起足够的重视。rt-PA静脉溶栓治疗仍然是目前国内外急性缺血性卒中早期管理指南推荐的首选治疗方法[6，7]。以往认为MS预后良好，而静脉溶栓治疗有出血风险，获益风险比不明确，使得大多数静脉溶栓临床试验都大量排除MS患者。然而越来越多研究表明1/3未接受静脉溶栓治疗的MS患者90 d预后不良(mRS ≥2分)[8～10]。同时大量研究表明对MS患者静脉溶栓治疗可提高长短期良好预后比例，获益显著，出血风险及死亡率低[1，11～13]，但也有一部分研究表明获益并不明显[3，4，14～16]。针对MS静脉溶栓治疗的有效性和安全性仍存在争议，且目前相关研究缺乏亚洲人群的研究。而深圳特区是一个新建的年青化的亚裔移民城市，汇集全国各地人口，在一定程度上能反映中国脑卒中流行病学特点。因此本研究将分析深圳市6家医院自2016年1月～2018年5月接受rt-PA静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者的临床资料，以探讨深圳市MS患者rt-PA静脉溶栓治疗的疗效和安全性及预后不良的因素，从而对临床治疗起到一定的借鉴作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集2016年1月～2018年5月在深圳市6个卒中中心的卒中绿色通道收入各院接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者临床资料。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中关于急性缺血性脑卒中的诊断标准[17]；(2)年龄≥18岁；(3)发病4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗；(4)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)最后诊断为TIA或颅脑磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)未提示脑梗死病灶者；(2)发病前mRS>2分；(3)资料不全(如失访或者部分重要临床资料缺失者)；(4)接受血管内治疗者。

1.2 研究方法 所有患者均在发病4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗(商品名爱通立，德国勃林格殷格翰公司)，剂量0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10% 1 min内静脉推注，剩余90%在随后1 h内静脉泵入，溶栓后24 h复查头部CT，排除颅内出血后根据患者具体情况开始抗栓、调脂等治疗。溶栓后24 h、7 d或出院时(住院未满7 d)分别再次评定NIHSS评分，记录治疗后7 d内sICH、END、非症状性颅内出血发生率、90 d mRS 评分(mRS ≤2分表示预后良好，mRS>2分表示预后不良)、90 d死亡率。运用单因素及多因素logistic回归分析探讨影响rt-PA静脉溶栓的MS患者预后不良的危险因素。

1.3 疗效性和安全性指标 比较两组治疗后90 d mRS、治疗后7 d内sICH、END、非症状性颅内出血发生率、90 d死亡率的差异。sICH定义同欧洲协作组急性卒中研究III(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS Ⅲ)试验标准[18]：溶栓后7 d内CT证实颅内出血伴相关神经功能恶化(NIHSS较基线或最低值增加≥4分)、END定义为NIHSS较基线或最低值增加≥4分，且非颅内出血引起。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 溶栓前NIHSS，MS组中位数为3分，NMS组中位数为10分，溶栓后24 h、7 d两组NIHSS评分均有进一步下降。病因分型方面，MS组心源性栓塞型卒中比例低于NMS组，而小动脉闭塞型卒中比例明显高于NMS组，差异均有统计学意义(见表1)。

2.2 两组疗效性指标比较 MS组90 d预后良好(mRS≤2分)比例明显高于NMS组，且MS组90 d mRS≤1分比例也明显高于NMS组，校正前后差异均有统计学意义(见表2)。

2.3 两组安全性指标比较 溶栓后7 d内发生END、sICH、非症状性颅内出血分别为6例(5.2%)、5例(4.3%)、10例(8.6%)，NMS组分别为5例(4.6%)、7例(6.5%)、6例(5.6%)；90 d内MS组有2例(1.7%)患者死亡，而NMS组有8例(7.4%)，校正前后差异均无统计学意义(见表3)。

3 影响接受rt-PA静脉溶栓的MS患者90 d预后不良的危险因素

根据MS组患者90 d mRS评分将MS患者分为预后良好组(mRS≤2分)，共102例，预后不良组(mRS>2分)，共14例。单因素logistic回归分析提示发生END、大动脉粥样硬化型卒中、既往缺血性脑卒中病史、既往接受抗血小板药物治疗与预后不良相关，而小动脉闭塞型卒中与预后良好相关。多因素logistic回归分析表明只有END与预后不良相关(见表4)。

表1 两组基线资料比较

注：TIA：短暂性脑缺血发作；SBP：收缩压；DBP：舒张压；*：有统计学差异

表2 两组90 d疗效性指标比较

表3 两组安全性指标比较

表4 影响接受rt-PA静脉溶栓的MS患者90 d预后不良的危险因素分析

4 讨 论

本研究中接受rt-PA静脉溶栓的MS患者90 d mRS≤1分及mRS≤2分，比例分别为76.7%及87.9%，明显较NMS组高(49.1%及63%)，校正后差异仍有统计学意义(P<0.001)，表明相对于NMS，接受rt-PA静脉溶栓治疗的MS患者90 d预后良好比例高，疗效显著。本研究结果与Chen等[2]对国内两个卒中登记数据库中MS(NIHSS≤5分)患者的研究结论相似，该研究中接受rt-PA静脉溶栓的MS患者90 d mRS≤1分及mRS≤2分比例分别达77.6%和85.8%。其它一些研究也表明对MS患者静脉溶栓治疗长短期预后良好比例高。Laurencin等[13]研究中接受rt-PA静脉溶栓的170例MS(NIHSS≤4分)90 d mRS≤1分及mRS≤2分比例分别为77%和89%。一项针对国际卒中试验-3(the Third International Stroke Trial，IST-3)回顾性分析[19]，接受静脉溶栓的MS(NIHSS≤5分)患者6 m存活和生活自理(OHS≤2分)比例高达84%。但也有研究表明相对于非溶栓治疗，对MS患者静脉溶栓获益不明显。Spokoyny等[15]研究纳入276例MS患者(NIHSS≤5分)，rt-PA静脉溶栓组83例，非溶栓组193例，结果显示，与非溶栓组相比，90 d预后良好(mRS<2分)比例为62.6%(vs 68.9%，P=0.44)。PRISM(The Potential of rt-PA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms)[4]研究是首个比较非致残性MS患者(NIHSS≤5分)静脉rt-PA溶栓(156例)和口服阿司匹林(157例)有效性和安全性的随机对照试验，结果显示：与阿司匹林组相比，溶栓组90 d功能结局良好(mRS≤ 1分)比例为78.2%(vs 81.5%)，差异无统计学意义，表明对于非致残性MS患者，静脉溶栓治疗可能并不获益。这些研究与本研究结论存在一定差异的原因可能为各研究例数、研究对象入组条件、患者基线资料差异及对预后的定义不同。有学者注意到基线差异对预后的影响，在研究时校正了研究对象基线情况。Greisenegger等[12]研究中，将890例MS患者(NIHSS≤5分)分为rt-PA静脉溶栓组及非溶栓组各445例，匹配两组基线资料，结果显示溶栓组MS患者90 d预后良好(mRS≤2分)比例高达85%。

影响MS静脉溶栓决策的主要顾虑是出血转化风险增加。然而大多数针对MS患者静脉溶栓治疗的研究表明，无论长短期预后比例高低，采用sICH定义是否相同，MS患者静脉溶栓sICH发生率均较低，在0%～4.8%之间[1～5，12，15，16，20]，不同研究之间sICH差异的原因为定义标准不一致。本研究中，MS组治疗后7 d内sICH发生率为4.3%，与Choi等[1]对韩国多中心MS(NIHSS ≤5分)患者静脉溶栓治疗的一篇回顾性研究中相似，该研究中静脉溶栓的MS患者sICH发生率为4.1%。大多数研究也表明接受静脉溶栓治疗的MS患者死亡率也低，在0%～2%之间[1，4，13，16，19，21]。本研究中MS组90 d死亡患者2例(1.7%)，与Chen等[2]对国内2个数据库中MS患者研究中接受静脉溶栓治疗的MS患者死亡率相似(1.5%)。本研究中与NMS组相比，虽然MS组sICH及死亡率均较低，但差异均无统计学意义，可能与本研究例数较少有关。

研究表明MS相对于中重度卒中更容易发生END，而END与预后不良密切相关[3，22]。Seners等[22]研究表明接受静脉溶栓的前循环卒中患者中(基线NIHSS为15分)，END(24 h NIHSS增加≥4分)发生率为11%。而Yang等[20]研究表明接受静脉溶栓的MS患者(NIHSS≤5分)，标准剂量组(0.9 mg/kg)和低剂量组(0.6 mg/kg)下，END(24 h NIHSS增加≥4分)发生率分别为17.7%和19.6%。另外一些研究表明在因为MS(NIHSS≤4分)或症状快速改善的卒中而被排除于静脉溶栓治疗的患者中，7.1%～14.6%出现END[23～25]。不同研究之间差异在于定义不一致。目前造成END较明确的原因有sICH、脑水肿、早期卒中复发，但有研究表明将近70%卒中患者END原因不明[20，22]。本研究中MS组END发生率为5.2%，较未接受溶栓治疗的MS研究中END发生率低，提示静脉溶栓可能可以降低MS患者END发生率；也较其它接受溶栓治疗的MS研究中END发生率低，可能与本研究发生END的患者均不伴大血管狭窄或闭塞、无早期卒中复发、发病至溶栓时间较短有关。

本研究通过对接受静脉溶栓的MS患者预后不良的单因素logistic回归分析提示发生END、大动脉粥样硬化型卒中、既往缺血性脑卒中病史、既往接受抗血小板药物治疗与预后不良相关，而小动脉闭塞型卒中与预后良好相关，调整混杂因素后，只有END与预后不良独立相关。与大多数关于影响MS静脉溶栓预后不良的危险因素的研究类似[26]。大动脉粥样硬化型卒中患者血管狭窄或闭塞可能性更大，既往接受抗血小板药物治疗与更高的sICH发生率相关，这些因素直接或间接影响了接受静脉溶栓治疗的MS患者的预后。研究也表明脑卒中病因学对预后有着至关重要的影响。研究表明MS患者中小动脉闭塞型卒中多见，占1/3～3/5不等[4，12，27]，而该分型在NMS患者少见。NINDS临床试验中纳入的MS与NMS患者，小动脉闭塞型的比例分别为29.3% 和7.8%[14]。Hao等[28]研究表明小动脉闭塞型MS患者90 d预后更好，而心源性栓塞性MS有更高的致残率及死亡率。本研究小动脉闭塞型卒中患者中，MS组比例明显高于NMS组，占41.4%(vs 24.1%，P=0.006)，与上述研究基本一致，表明该分型较多分布于病情较轻患者中，而心源性栓塞型卒中，MS组比例为7.8%，低于NMS组17.6%(P=0.026)，这可能是本研究中MS患者90 d预后良好比例高的原因之一。相关研究也表明小动脉闭塞型卒中患者往往梗死面积不大，NIHSS评分相对较低，可能是此类患者接受静脉溶栓出血发生率低及预后也相对较好的原因[12，27]，而本研究的单因素logistic回归也表明此分型与接受静脉溶栓治疗的MS患者预后良好相关。

本研究结果提示与NMS相比，MS患者接受rt-PA静脉溶栓有助于改善90 d的神经功能预后，安全性与NMS相似。但本研究为回顾性研究，没有对MS患者神经功能缺损症状是否致残进行分类比较，这类患者静脉溶栓是否获益仍需要更多大样本、设计良好的随机对照试验证实。