吉兰-巴雷综合征神经超声研究进展

柳 莉， 叶玉琴， 陈 盈综述， 邢英琦审校

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是1916年由Guillain-Barré 等[1]提出的一组具有高度异质性的急性自身免疫性神经系统疾病。临床特征为急性四肢迟缓性无力、反射减低或消失、症状多在4 w左右达到高峰，可伴有后组脑神经和呼吸肌受累，脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)蛋白-细胞分离及神经电生理改变[2]。GBS常见分型包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)、急性运动轴索性神经病(acute motoraxonal neuropathy，AMAN)、急性运动感觉轴索性神经病(acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN)，特殊分型包括Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)、急性感觉性神经病、急性泛自主神经病、咽-颈-臂变异型(pharyngeal-cervical brachial variant)等[3]。

GBS诊断主要依靠临床特点、肌电图及脑脊液改变，但早期诊断在很多情况下会受到挑战，比如症状不对称出现、腱反射保留、首发症状为感觉异常等，在发病早期仅有49%的患者出现蛋白-细胞分离[4]。电生理检查是诊断、分型吉兰-巴雷综合征的常用辅助检查方法，并且能够区分轴突性或是脱髓鞘性亚型，但电生理检查更多的反映神经功能和兴奋性的改变，不能提供神经形态学改变，在发病早期13%的患者肌电图检查是正常的[5]。超声作为一种诊断周围神经系统疾病的工具逐渐受到重视，与电生理检查相比神经超声具有无痛、无创、价廉等优势。超声可以弥补传统神经电生理检测的不足，提供外周神经系统病理改变的信息和导致神经疾病的结构异常。文献报道[6，7]GBS早期出现节段性神经横截面积增加、回声减低，这种改变在发病3 d之内就可以出现，对于早期识别GBS患者，尽早进行临床干预具有重要意义。超声观察不同阶段神经形态学改变有利于对治疗效果评估及预后的判断。本文对神经超声在GBS中的应用进展做一综述。

1 神经超声的发展及检测内容

1985年Solbiati[8]最早报道神经干内超声影像特点，并在一具生前表现为反复喉返神经受累的尸体上检测到受损喉返神经的超声表现，这也是第一次用超声观察到周围神经的病理表现。1988年Fornage[9]报道了正常人外周神经的超声表现，包括正中神经、尺神经、坐骨神经和腓总神经。正常神经纤维束在横断面表现为低回声的神经束及高回声的神经束膜组成的“蜂巢样结构(cable-like structure)”，最外层的高回声为神经外膜，在纵断切面显示低回声与高回声并行的结构特征。高分辨率探头可以清晰的显示神经外膜、神经束膜、神经内回声，以及评估神经内血流。超声测量神经的横截面积(cross-sectional area，CSA)不仅可以作为评估疾病严重程度的指标，而且可以区分不同病理生理机制导致的神经损伤形态的差异，是超声评估周围神经病变的主要参数。

2 GBS神经超声研究

2.1 GBS发病早期神经超声改变 关于GBS的神经超声研究较少，2009年Zaidman[10]和其同事检测了17例GBS患者的正中神经和尺神经横截面积，发现有47%的患者非嵌压部位神经横截面积增大1.4倍；在发病4 w内检查的13例患者中，38%的患者神经横截面积增加。2014年Grimm等[6]对18例发病1～3 d内的GBS患者进行神经超声检查，分别测量正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经、迷走神经的横截面积及C6(cervical root 6)神经根直径，发现除了上臂尺神经和腓肠神经外其余神经均节段性横截面积增粗，增粗最显著的部位为前臂和上臂正中神经，当伴有自主神经受累时，还可见迷走神经横截面积增大，当伴有显著脑脊液蛋白升高，可见C6神经根直径增大。Gallardo等[11]在GBS发病10 d内对6例GBS患者进行神经超声检查，发现有4个患者C5、C6、C7神经根横截面积增加、回声减低及边界不清，其中C6神经根增粗最为显著，而仅8.8%的周围神经出现异常。2016年Grimm等[7]对27例患者分别在发病2～3 d、10～14 d、6 m后测量周围神经及迷走神经横截面积，以及颈5、6神经根直径，发现在疾病的早期阶段除了腓肠神经外，所有神经均增粗，迷走神经横截面积及颈部神经根直径增加作为GBS的诊断指标具有较高的敏感性和特异性。

Berciano[12]总结了GBS患者尸体解剖、电生理、核磁共振及神经超声等相关研究，认为GBS病理学改变最早始于神经近端，蛛网膜下腔内的神经根及脊神经腹侧支是最常受累的部位，患者疾病早期肌电图往往只有F 波和或H 反射异常，远端神经传导速度正常或减慢不明显，而神经超声可以在早期显示近端神经根横截面积增加，回声减低及边界不清，超声改变与尸体解剖研究的结果一致。表1按年代顺序总结既往GBS患者神经超声的研究，Grimm[6，7]、Gallardo[11]的研究均表明在疾病的早期阶段出现近端神经根及神经干的肿胀，超声测量神经横截面积可以早期识别GBS患者，特别是对于临床症状不典型、电生理检查正常的患者。

2.2 GBS恢复期神经超声改变 GBS早期神经超声可以显示神经横截面积增加、回声减低及边界不清，在疾病的恢复阶段神经超声可以动态反映神经的形态学变化。Zaidman[10]的研究发现神经横截面积增粗在发病5 d内就可以出现，有的可持续15 y。Almeida等[13]最早通过神经超声观察疾病不同阶段神经形态学变化，他对一例患严重AIDP的8岁儿童在发病2 m、4 m、5.5 m进行神经超声检查，发现在发病2 m时超声表现为神经束结构消失、回声减低及神经横截面积增大，右侧尺神经、胫神经、桡神经，双侧腓总神经可见局灶性单个纤维束增粗，类似“香肠样”结构。神经横截面积和回声强度在4 m和5.5 m时逐渐恢复正常，超声改变与电生理改变及临床症状相平行。Grimm[7]的研究发现在发病6 m后颈部神经根及迷走神经趋于恢复正常，与临床症状改善平行，但周围神经仍有不同程度增粗，迷走神经持续增粗见于自主神经功能障碍不缓解的患者。Razali等[14]对17例GBS患者分别在3 w内、3～8 w、8～12 w、13 w后连续测量周围神经的横截面积，发现在病变3 w后神经面积没有进一步增加，并随着疾病时间延长而逐渐恢复，与电生理改变及临床症状的缓解相一致。结合上述研究我们发现GBS患者周围神经横截面积在发病3 w后开始恢复，与临床症状的缓解及电生理改善相平行，但部分患者发病6 m后或更长的时间仍有周围神经增粗。颈部神经根在早期和恢复阶段的形态学改变符合GBS近端受累的病理生理机制，迷走神经持续增粗与自主神经功能障碍相关，提示预后较差。超声观察不同阶段神经形态学改变有利于对治疗效果评估及预后的判断，对于发病后神经持续增粗的患者应考虑进一步的治疗或其他诊断的可能(如急性发病的慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病等)。

表1 GBS患者神经超声研究

GBS：吉兰巴雷综合征；C5：cervical root 5；C6：cervical root 6；C7：cervical root 7；AIDP：急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病；AMAN：急性运动轴索性神经病；AMSAN：急性运动感觉轴索性神经病

2.3 GBS不同亚型患者神经超声改变 GBS最常见的亚型是AIDP和AMAN，二者临床表现相似。AIDP病理特点是神经根、神经干急性水肿，多灶性、节段性髓鞘脱失，血管周围神经束内淋巴细胞和巨噬细胞浸润，严重者伴有轴索变性，临床常伴有脑神经损伤、自主神经功能障碍和疼痛；AMAN则以轴索变性坏死为突出表现，通常病死率高，预后也较差[15]。电生理是GBS分型的主要依据，AIDP主要表现为远端运动神经潜伏期延长、传导速度减慢、F波异常、传导阻滞、异常波型离散等；而AMAN则以运动单位波幅下降为主要表现，但目前很多研究发现长度依赖性传导障碍和可逆性传导阻滞可以出现在轴索损伤的患者[5]。疾病早期肌电图检查对区分不同亚型存在困难，往往需要发病后1、3 w进行2次肌电图检查，第二次肌电图检查确定临床亚型[16]。超声是否可以区分GBS不同的亚型呢？Grimm、Goedee等[17，18]研究发现慢性轴索损害性周围神经病神经横截面积显著低于脱髓鞘性周围神经病。例如糖尿病性周围神经病患者的神经横截面积较正常对照人群增粗，但明显低于脱髓鞘及血管炎的患者。GBS是一种免疫介导的自身免疫性疾病，即由自身免疫性抗体识别并结合周围神经髓鞘或轴索上的抗原，诱发补体沉积和膜攻击复合物形成，导致神经损伤，这与慢性轴索损害的发病机制不同。既往的研究认为在发病早期阶段AIDP与AMAN神经横截面积并无统计学差异[6，7，14]。2016年Mori等[19]收集5例AIDP、6例AMAN、3例AMSAN，在发病3 w内测量患者周围神经及颈部神经根超声，推断AIDP倾向于近端神经和颈神经根增粗，而 AMAN/AMSAN患者远端神经增粗更为显著。虽然作者的结论不同于以往研究，而且样本数较小，但却为疾病早期阶段超声鉴别GBS不同亚型带来希望。超声可以对周围神经局部或神经全长多个部位测定或连续扫描，提供病变沿神经走行的形态学改变及其分布特点，不同GBS亚型间超声改变的差异不仅可以作为肌电图检查的有益补充，还有利于人们对于GBS病理生理机制的深入研究。

Décard等[20]2015年对2例诊断为MFS的患者进行神经超声检查，两例均表现为眼肌麻痹、共济失调及腱反射减低或消失，脑脊液Q1b抗体阳性，第1例患者脑脊液化验蛋白增高、肌电图显示脱髓鞘损害，超声可见颈神经根、迷走神经、正中神经、尺神经、胫神经横截面积均增粗；而另一例患者肌电图、脑脊液检查均正常，神经超声显示患者颈神经根及迷走神经均较正常增粗。MFS患者的神经超声改变与GBS具有一致性，值得注意的是第2例患者肌电图和脑脊液检查均正常，而超声早期却出现迷走神经及神经根的异常增粗，提示超声在疾病早期阶段的潜在诊断价值。

3 神经超声与电生理、临床症状相关性的研究

2013年，Kerasnoudis[21]收集41例GBS患者及75例正常对照组，分别对患者进行神经功能评估、肌电图及神经超声检查，发现神经超声和肌电图之间并无相关性，无论神经超声或肌电图均与患者神经功能损害的严重程度无显著相关性，之后的研究均得相似的结果[6，7，14，19]。但研究者们发现颈部神经根横截面积增加与脑脊液化验蛋白增高具有显著相关性[6，7，22]，疾病早期迷走神经横截面积增加见于自主神经功能受累的患者[6，7]。GBS出现自主神经功能障碍往往预示病情较重[23]，文献报道3%～14%的GBS患者死于反复发作的心血管功能障碍[24]。超声对迷走神经横截面积的评估可以作为自主神经功能评估的参数，有利于早期识别重症患者。在GBS病例中神经超声显示患者腓肠神经横截面积正常[6，7]，这与肌电图改变一致[25]，符合“腓肠神经回避”的病理特点。上述研究进一步证明了神经超声与电生理反映了神经损害的不同方面，超声能够提供形态学改变的信息，如神经外膜、神经束回声、神经内血管的异常，而电生理则反映神经肌肉的兴奋性，相信未来将二者结合起来可以为临床提供更多的检查方法及诊断依据。

4 神经超声的现状及未来的挑战

目前尚无统一的神经超声测量的标准及规范，推荐在每条神经解剖标志处进行测量。正中神经和尺神经可显示神经全长，通过扫查神经全长容易辨认出病变范围，为最适宜检查的周围神经，而颈部神经根、迷走神经增粗在GBS早期具有较高的敏感性和特异性[7]。总结既往的研究，我们认为正中神经、C5、C6、C7神经根、迷走神经可以作为GBS患者神经超声检查首选的部位。超声显示神经横截面积增加、回声减低、边界不清，符合GBS水肿、脱髓鞘等病理改变。在GBS早期阶段，神经传导速度可以完全正常，而神经超声可以作为非常有价值的诊断工具检测到神经横截面积节段性增粗，迷走神经横截面积增加可以作为自主神经功能障碍的预测指标，使临床医生对这部分患者更加重视。

既往的研究结果具有较大差异，除了实验设计方案及超声测量方法不同之外，疾病的不同阶段、不同严重程度，神经形态也具有一定差异。目前有关GBS神经超声的研究大部分样本数较小或仅为个案报道，未来需要更大样本的研究及规范的超声测量方法来进一步明确神经超声在GBS诊断中的价值。CSA是目前临床使用最主要的参数，不同操作者检测的变异度最小。由于设备、技术及患者群体的不同，每个试验室应制定自己的神经横截面积的参考值。在定义周围神经异常时应考虑年龄、性别、身高和体重等因素的影响，研究报道这些因素与神经横截面积有关[10，26～28]。未来需要更多的超声参数来进一步评估神经的损害程度，例如对病变神经束信号改变或血流信号的改变进行精确的定量分析，新的超声技术如神经弹性成像技术等似乎可以作为评估GBS的额外参数。相信未来神经超声在治疗效果评估和预后随访方面的作用也会成为研究的热点。