分水岭脑梗死患者血管内治疗的长期疗效观察

杨 梅， 阮 超， 陈敬菊， 滕国良， 冯秀霞， 王 颖， 张桂莲

分水岭脑梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是指发生于脑内相邻大动脉供血区域间的边缘带的梗死，占所有脑梗死的12.7%[1]，多见于严重的头颈部动脉狭窄，主要发病机制为血流动力学障碍及动脉到动脉的栓塞。研究发现，动脉狭窄程度每提高10%，缺血性脑血管病的危险增加26%[2]，症状性动脉狭窄患者的卒中复发率更高[3]。研究发现，血管成形及支架置入可改善血流、减少栓子脱落，已经成为治疗颅内外动脉狭窄、预防卒中复发的有效手段之一[4，5]，尤其适于低血流动力学的分水岭脑梗死[6]，但由于医生及患者对疾病的认识、患者家庭经济等的差异，在临床实践中，部分CWI患者选择了药物治疗。那么，对伴有同侧动脉狭窄的CWI患者，药物治疗和早期血管内介入治疗的远期获益差异如何，目前文献报道不多。本研究拟对本中心给予血管内介入治疗和药物治疗的195例CWI患者的长期随访结果进行总结，以资临床借鉴。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性收集西安交通大学第二附属医院神经内科2010年1月～2017年3月住院的符合本研究纳入标准的195例患者，随访日期截止为2017年12月1日。纳入标准：(1)符合分水岭脑梗死的诊断标准[7]；(2)发病2 w内入院；(3)为首次发病或既往有脑梗死病史，但未遗留明显后遗症(mRs=0分)；(4)经头部CT或MRI确诊；(5)行脑DSA发现责任动脉(包括颈总动脉、颈内动脉颅外段及颅内各段、大脑中动脉M1段)狭窄≥50%，但未闭塞；(6)在发病后2 w内接受血管内介入治疗或仅接受标准药物治疗，其方案参考中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[8]，且能长期坚持二级预防治疗；(7)随访资料齐全的患者。排除标准：(1)脑梗死发病至入院时间>2 w，延髓、中脑、脑桥、小脑部位的梗死及出血性脑梗死患者；(2)行静脉溶栓、动脉溶栓治疗的患者；(3)伴有动脉瘤、动静脉畸形、烟雾病的患者。(4)有肿瘤性疾病、自身免疫病、血液系统疾病及严重肝肾功能衰竭不能耐受手术的患者。(5)病历资料不完善、失访的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 根据是否进行血管内介入治疗将所有患者分为介入治疗组和药物治疗组。前者包括症状性颅外段颈总或颈内动脉狭窄≥50%或颅内段颈内动脉/大脑中动脉M1狭窄≥70%，无血管内介入禁忌证及其他威胁生命的合并症，患者本人及家属了解手术风险并签署知情同意书者。药物治疗组包括由于各种原因拒绝介入手术者。

1.2.2 治疗方案 除了个体化针对高血压、糖尿病等并发症治疗外，所有患者长期应用阿托伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙，他汀类剂量根据血清低密度脂蛋白(LDL)调整，要求LDL在1.8 mmol/L左右。此外(1)介入治疗组：共87例，均于发病2 w内接受单纯球囊成形术(PTA)，或球囊扩张并支架成形术。术前口服拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 3 d以上，术后拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg双抗3 m，之后改为拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg长期服用。(2)药物治疗组：仅接受拜阿司匹林肠溶片100 mg联合氯吡格雷片75 mg，双抗治疗90 d，之后给予拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg长期服用。

1.2.3 评价指标及标准 血管狭窄率的评价标准：颅外脑动脉狭窄采用NASCET法；颅内动脉狭窄率采用WASID法。

神经功能损害的评估：入院后72 h内由受过专门训练的神经科医师采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)对患者神经功能进行评估，并详细记录每位患者的评分结果。

责任动脉同侧缺血性卒中事件包括：TIA和脑梗死。TIA诊断标准参考中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016版)。脑梗死复发的定义为神经系统缺损症状及体征在原发症状的基础上急性加重，NIHSS评分增加≥4分，或DWI证实有新发梗死灶。

1.3 随访方法及内容 主要通过门诊复诊、电话或再住院进行随访。收集的资料包括：是否发生责任动脉的缺血性卒中、是否死亡(若死亡，记录死亡原因)、危险因素控制情况(如血压、血糖等)、目前用药、是否再次行血管内支架或内膜剥脱术、记录3 m、6 m及1 y的NIHSS评分及3 m、6 m、1 y、2 y及5 y的mRS评分。

2 结 果

2.1 基线资料比较 本研究195例患者中，介入治疗组87例，药物治疗组108例，介入治疗组于发病后(1～19) d，平均(13.55±2.15) d实施手术，3例M1狭窄实施了单纯PTA，其余84例进行了球囊扩张及支架成形术。两组患者的基线资料比较见表1，两组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸、高尿酸、吸烟史、饮酒、卒中病史、心脏疾病等危险因素、入院时NIHSS评分等基线指标均无统计学差异(P>0.05)。

2.2 随访情况

两组患者的不同时期各项随访指标比较两组患者的随访时间为(0.5～7.5) y，平均随访(3.18±2.23) y。

2.2.1 两组患者不同时期NIHSS评分的比较 由表2可见，与入院时相比，两组患者出院时及出院3 m时NIHSS评分的下降存在明显统计学差异(P分别为<0.01及0.008)，且介入治疗组下降的幅度大于药物治疗组(P均<0.05)。出院后6 m及1 y，两组患者NIHSS评分的下降及组间均无统计学差异(P均>0.05)。

2.2.2 两组患者的临床预后比较 由表3可见，两组患者治疗后3 m、6 m、5 y及随访截止时mRS≤2患者的比例存在统计学差异(P均<0.05)，介入治疗组效果更优。而两组患者在1 y、2 y的mRS≤2比例，无明显统计学差异(P均>0.05)。

2.2.3 两组患者随访期间的其他并发症及死亡情况 两组患者均有1例发生脑出血，血管内治疗组发生于出院前3 m，药物治疗组发生于4 m。介入治疗组死亡3例(3/87，3.4%)，其中1例于出院1 y后死于肺癌，1例于出院3 y死亡(死因不详)，1例于出院后5 y死于再发脑梗死；药物治疗组死亡6例(6/108，5.6%)，其中1例于出院后6 m死于急性心肌梗死，1例为出院后8 m死亡(死因不详)，其余4例均死于再发脑梗死。两组患者的总死亡无统计学差异(P=0.723)，而死于脑梗死的比例1.15% vs 3.70%，P=0.505，差异无统计学意义。

2.2.4 两组患者责任血管侧缺血性卒中复发情况 由表4可见，两组患者责任血管同侧二次缺血性卒中1 y、2 y、5 y及随访终止时的复发率均有统计学差异(P均<0.05)，且介入治疗组的复发率明显低于药物治疗组。

表1 两组患者基线资料比较或n，%)

注：HCY-高同型半胱氨酸血症

表2 不同时期NIHSS评分与入院时差值的比较

表3 出院后不同时期两组患者mRS≤2的比例(n，%)

表4 出院后不同时期两组缺血性卒中累计复发比较(n，%)

3 讨 论

颅内外动脉中、重度狭窄是CWI患者早期复发的独立危险因素，血管内治疗可以改善预后并减少复发。本研究结果显示，对CWI患者，与药物治疗组比较，早期血管内介入治疗组3 m NIHSS评分下降明显(2.57±2.68) vs (1.50±2.44)(P<0.05)，3 m、6 m及5 y的mRS≤2患者比例更高，分别为86.2% vs 74.0%，88.5% vs 76.8%及87.5% vs 69.6%(均P<0.05)，1 y、2 y及5 y的累计复发率分别为4.91% vs 16.84%，7.54% vs 22.07%及15% vs 39.13%(均P<0.05)，提示对CWI患者，不论短期疗效还是长期疗效，血管内治疗均明显优于药物治疗。

关于CAS治疗的时机尚存在争议，多认为于4 w后比较安全。国内刘华坤等[9]观察了发病2 w内行颈内动脉支架(carotid artery stenting，CAS)手术的63例脑梗死患者，并与57例基线相同的药物治疗脑梗死患者比较，观察发病1 m内的临床预后，结果发现，早期血管内介入治疗组的NIHSS评分下降明显高于标准药物组，术后30 d mRS≤2的患者比例CAS组明显高于药物治疗组。本研究短期3 m的随访发现，NIHSS评分下降在介入治疗组明显好于药物治疗组，且与mRS≤2的患者比例结果一致，提示与单纯药物治疗比，早期血管内干预能更加有效的改善血流，防治不稳定斑块的脱落。5 y以上的随访仍然发现，mRS≤2的患者介入治疗组明显优于药物治疗组，提示即使考虑到支架内再狭窄，介入治疗对CWI的远期效果仍好于单纯药物治疗，进一步验证了血管内介入治疗对CWI患者神经功能恢复的有效性。

近10 y来，颈动脉狭窄CAS的有效性及安全性长期受到质疑，直至2010年CREST试验[10]的10 y随访公布，CAS与CEA孰优孰劣的长期比较才终结，两者以相似的近期、远期疗效及相似的安全性而告终，CAS组的4 y及10 y同侧卒中复发率分别为4.1%、6.9%。另外，SAPPHIRE研究也显示，颈动脉狭窄CAS组术后1 y内同侧卒中的发生率为3.8%，3 y的发生率为7.1%，5 y的复发率为11.8%。关于颅内动脉狭窄的两项多中心前瞻性试验(SSYLVIA及Wingspan研究)显示，支架后1 y的同侧缺血性卒中发生率为10.9%及9.3%。本研究纳入病例包括了颈动脉颅内及颅外段、大脑中动脉M1段，血管内介入治疗组1 y、2 y、5 y的责任动脉狭窄引起的缺血性卒中累计复发率分别为4.91%、7.54%及15%，明显低于药物治疗组的16.84%、22.07%及39.13%，与SAPPHIRE、ICSS、CREST试验结果基本一致，但低于SSYLVIA及Wingspan研究，可能与本研究纳入的人群与上述各研究不同有关，本研究介入治疗组中72%患者(67/87)病变位于颅外动脉，仅28%(20/87)患者病变位于颅内动脉，由于血管结构的不同(穿支等)，颅内动脉介入术后的再闭塞和再狭窄率均高于颅外动脉手术。本研究还提示，与单纯药物治疗相比，血管内介入对CWI的远期预防卒中复发及减少卒中复发死亡的作用更加突出，应该作为CWI患者缺血性卒中二级预防的首选方案。

总之，本研究结果表明，对CWI患者，与单纯药物治疗比较，早期血管内介入治疗能明显促进神经功能恢复，减少残疾，改善患者预后；且能预防远期脑梗死及短暂性脑缺血发作的复发率。但因本研究系回顾性单中心研究，主要采用电话随访，在病例选择及复发判断难免存在一定偏倚，且所有患者未行斑块性质评估，所得结论仍需多中心、大样本RCT研究证实。