我国新型高效除草剂品种研发述评

杨子辉，田 昊

(山东金华海生物开发有限公司，山东济南251400)

作为一个农药生产大国，包括敌敌畏(DDT)和六六粉，农药基本都得倚靠仿制国外已开发成功的品种进行生产。随着我国2001年加入WTO和1985年《专利保护法》的实施，创制具有自主知识产权的农药新品种，与国外农化公司相竞争，已成为目前迫在眉睫的任务[1]。

创制新农药，不仅仅需要合成方面的技术，还需要与生物学、农药田间实验、毒理学、农残和环境保护等学科多方面的专业人才通力配合。此外，对于市场布局，前期对化合物的设计和专利导向也是决定新产品能否最终推向市场的关键。创制新农药不仅难度大、周期长、风险高，而且还要保证经费上持续的投入，往往需要充分调动研发人员和技术人员的积极性和创造性。

为此，我国在“七五”期间就进行了机构改革，广纳人才，在“九五”期间又建设成了南北2个农药设计和合成中心[2]。2007年，经科技部批准，沈阳化工研究院建立了新的农药创制与开发国家重点实验室[3]。2009年，沈阳化工研究院和浙江化工研究院又分别进行了体制改革。沈阳化工研究院对农药的分子设计、绿色合成、高通量筛选、活性筛选、毒理评价和田间试验等一系列农药登记前的程序逐步进行了完善[4]。2016年，由沈阳化工研究院牵头制定的唑菌酯原药和悬浮剂的国际标准分别通过了联合国粮农组织(FAO)的评审，为国内的新农药创制指明了方向[5]。此外，其他研发机构如中国农业大学，中科院上海有机化学研究所等均投入了大量师资和科研力量，开始进行新农药的创制研究，并已逐步开发出多个新型除草剂品种[2]。

自从20世纪杜邦公司开发出磺酰脲类除草剂以后，除草剂的研发逐渐进入到超高效时代，使用有效剂量从200～1 000 g/hm2降至10～80 g/hm2[6]。低使用剂量，符合绿色环境保护的要求，且具有超高效、低毒和易降解等特点，已逐步成为创制绿色除草剂的新标准。截至目前，国内已有20多个品种取得或正在办理农药登记，如：单嘧磺隆(研发代号-92824)、单嘧磺酯(研发代号-92825)、丙酯草醚(研发代号-ZJ0273)、异丙酯草醚(研发代号-ZJ0702)、双甲胺草磷(研发代号-H-9201)、氯酰草膦(研发代号HW-02)和甲硫嘧磺隆(研发代号HNPC-C9908)[4]。本文中，笔者对创制品种按照其结构分为磺酰脲类、氰基丙烯酸酯类、嘧啶苄胺类、芳氧苯氧丙酸类、苯氧乙酸类和其他类，分别进行论述，以期为研发人员提供参考。

1 磺酰脲类除草剂

自从20世纪70年代推出的第一个磺酰脲类除草剂，即每公顷施药剂量仅仅为30～80 g/hm2的氯磺隆以后，对旱田的阔叶科杂草的防除就开始逐渐迈向超高效时代。随后推出的烟嘧磺隆、啶嘧磺隆和吡嘧磺隆等20个品种进一步扩充了该类除草剂的范围[2]。

单嘧磺隆和单嘧磺酯(图1)是由南开大学[7]创制开发的2个对环境友好的超高效磺酰脲类除草剂。1992—1994年，磺酰脲类除草剂的构效关系和已经上市的20余种磺酰脲类品种的药效关系进行了系统研究对磺酰脲类除草剂的构效关系和商品化结构进行了系统化研究，合成了800余个单取代的磺酰脲类化合物，再从中筛选出2个毒性均低于牙膏，安全性良好的品种[8]，目前，单嘧磺隆原药和质量分数为10%单嘧磺隆可湿性粉剂已于2007年在农业部正式登记[6]。

单嘧磺隆对阔叶科杂草和大部分禾本科杂草均有较好的除草活性，尤其对恶性杂草碱茅防效作用很好。对目前尚无很好的防治效果的旱地作物。此外，该药成本仅仅为每克1元，属于质优价廉型的农药[9]。河北兴柏农业科技有限公司已将该品种正式登记，其中包括：单嘧磺隆原药(登记证号PD20070369)、单嘧磺酯原药(登记证号PD20130372)和质量分数10%单嘧磺隆可湿性粉剂(登记证号PD20070368，商品名为“麦谷宁”)[10]。单嘧磺隆和单嘧磺酯的化合物制备专利已于2013年到期，国内现已有不少厂家着手生产该药，未来的市场前景将十分广阔[6]。

图1 单嘧磺隆，单嘧磺酯和甲硫嘧磺隆结构Fig.1 The structure of monosulfuron,monosulfuron-ester and methiopyrsulfuron

甲硫嘧磺隆是由湖南化工研究院创制的磺酰脲类除草剂，通过引入易降解的甲巯基于磺酰脲类母核，有效缩短了残留期，同时保持了磺酰脲类高效低毒的特点，一定程度上解决了磺酰脲类除草剂残效期较长的问题[11]。该品种的纯品为白色固体，化学名为2-(4-甲氧基-6-甲硫基嘧啶-2-基)氨基甲酰基-氨基磺酰基苯甲酸甲酯，其合成路径，见图2[12]。

图2 甲硫嘧磺隆的合成路线Fig.2 Synthetic route of methiopyrsulfuron

甲硫嘧磺隆是一种超高效小麦田广谱除草剂，当30～45 g/hm2剂量时，可有效防除小麦田的小藜等双子叶杂草，对一些禾本科杂草具有优良的防除效果，活性与日本公司开发的烟嘧磺隆相当，对小麦安全用药成本约为每公顷15元，具有较强的市场竞争力[13]。该品种的制剂混配已有多个新产品上市，如：甲硫嘧磺隆，获中国发明专利授权(ZL 00113423.x)；湖南海利化工股份有限公司取得了该农药的临时登记证，包括甲硫嘧磺隆原药(LS20060244)及质量分数10%甲硫嘧磺隆可湿性粉剂(LS20060229)[1]。

以上3种磺酰脲类除草剂，使用剂量与国外新品种噻酚磺隆相当，但使用成本更低(每666.7平方米使用成本为1～2元)，目前单嘧磺隆已累计10年推广，销售额达1亿元。这3种除草剂与巴斯夫除草剂——苯吡唑草酮相比，主要存在抗药性的问题，但优点是使用剂量略低于苯吡唑草酮[6]。

2 嘧啶苄胺类除草剂

嘧啶苄胺类除草剂是国外尚未有所报道的，由我国率先发现的先导化合物，在嘧啶水杨酸类品种——嘧草醚的基础上进一步优化，再经过一系列的合成与筛选得到。它已由中国科学院吕龙课题组和浙江化工研究院于1998年共同研发出丙酯草醚和异丙酯草醚，化学名分别为：4-(2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)苄胺基苯甲酸正丙酯(丙酯草醚，试验代号ZJ0273)和4-(2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)苄胺基苯甲酸异丙酯(异丙酯草醚,试验代号ZJ0702)[14]。

图3 嘧啶苄胺类除草剂结构Fig.3 The structure of pyridiminylbenzylamine herbicides

丙酯草醚和异丙酯草醚可以有效防除冬油菜田的一年生单子叶杂草和双子叶杂草，如：日本看麦娘、稗草、碎米荠和繁缕等。两者对后茬作物安全，是我国首次研发的一次性处理单双子叶杂草的油菜田除草剂[15]。现已在中国和美国等国家完成专利授权，并由山东侨昌化学公司取得了2种药物的正式登记和生产许可[16]，其制剂有质量分数为10%丙酯草醚的乳油(登记证号PD20141890，商品名为油力)和质量分数为10%异丙酯草醚乳油(登记证号PD20141889，商品名为油达)，两者均可在油菜移栽活棵后施用。目前，国内已有相关文献报道了丙酯草醚和异丙酯草醚品种的复配和其他新剂型的使用情况[17]。

氯胺嘧草醚(ZJ1835)是2005年浙江化工研究院在丙酯草醚基础上衍生出的新品种，化学名为N-苯基-2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-6-氯苄，该品种对棉花安全性良好，可用于棉花田防除多种阔叶杂草，填补了我国在棉花田除草剂研究上的空白[18]。试验代号为ZJ0862的药品与氯胺嘧草醚结构类似，于2007年被发现，在60～90 g/hm2剂量下对水田主要杂草陌上菜、水苋菜和部分单子叶杂草有很好的防效作用，且该药毒性低，对水稻安全性好[19]。目前，试验代号为ZJ1835和ZJ0862的药品已经完成了毒性和安全性方面的测试，进入到登记前阶段，以下为ZJ0862的合成路径见图4[19]。

图4 ZJ0862的合成路线Fig.4 Synthetic route of ZJ0862

3 氰基丙烯酸酯类化合物

试验代号为NK9717和H0306的药品是南开大学研发的氰基丙烯酸酯类化合物，属于光系统Ⅱ(PSⅡ)电子传递抑制剂，NK9717可用于苗后茎叶喷雾处理，对玉米田的优势杂草，如灰藜、狗尾草、马齿苋和反枝苋均有很好的防治效果，且对玉米非常安全[20]。目前，已经完成了活性和毒性评价，制剂有质量分数为20%的乳油。H0306结构与NK9717类似，在60 g/hm2剂量下对荨麻抑制率达100%，在玉米一叶一心期和玉米二叶一心期时，对作物均无药害[21]。

图5 NK9717和H0306的结构式Fig.5 The structure of NK9717 and H0306

4 苯氧乙酸类除草剂

苯氧乙酸类除草剂品种如2,4-滴和2-甲-4-氯，其中2,4-滴是陶氏化学于20世纪40年代开发的第一种化学除草剂，被广泛用于旱田防治阔叶科杂草，上市70多年来仍是除草剂市场上不可代替的主要品种[6]。

氯酰草膦(试验代号HW-02)是由华中师范大学农药化学与教育部重点实验室贺红武课题组[22]共同创制的有机膦酸酯类除草剂。化学名称为O,O-二甲基-1-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)乙基膦酸酯，可作用于植株的丙酮酸脱氢酶，是我国第一种自主发现的新靶标机制的除草剂品种，而目前国外还没有以该酶系为靶标的商品化除草剂的有关报道。贺红武课题组在植物代谢基础上，运用生物合理设计方法研究了新靶标-丙酮酸脱氢酶的机制[2]。

氯酰草膦HW-02杀草谱较广，持效期长，对双子叶杂草和莎草具有优良的防除效果[23]，该品种可与多种除草剂复配。氯酰草膦的合成工艺简单，原料如2,4-苯氧乙酸易于获得，中试生产设备已申请专利，化合物也已申请中国发明专利(公开号为CN1528764A)；该品种的专利权已转让给侨昌化学有限公司，侨昌化学随后进行原药和制剂生产，取得了原药和制剂的临时登记，包括氯酰草膦原药(LS20071853)及质量分数为30%氯酰草膦的乳油(LS20071694)[24]。

与草甘膦相比，氯酰草膦为选择性除草剂，其用量更低(300～600 g/hm2)，对阔叶科的杂草防效优于草甘膦[25]。由于其作用靶标新颖，可用于小麦和玉米田的一些抗性杂草的防除，并且可用于草坪除草，如高尔夫球场和草场等。因此该品种的作用靶标——丙酮酸脱氢酶已被世界农药手册收录，并已被欧美抗性委员会和一些跨国公司的关注。

图6 氯酰草膦(HW-02),2,4-滴丁酸的结构式Fig.6 Structure of HW-02,2,4-DB

2,4-滴丁酸的原药和制剂分别由潍坊先达化工有限公司和山东先达农化股份有限公司于2017年取得登记，该品种属于激素型除草剂[6]。其活性取决于在植物体内，2,4-滴丁酸是由β-位氧化成2,4-滴而起到除草作用，因而具有较大的选择性。可用在播种后的谷物和草地防除阔叶草，如：鸭跖草、龙葵和茴麻等，能较好防效一年生阔叶杂草及莎草科杂草，对水稻安全且持续期长。使用方法为以675～900 g/hm2剂量对茎叶喷雾，用药前的傍晚排干田水，喷药24 h后再灌水。棉花、蔬菜和果树等均对本品敏感，施药时要保持一定距离，以防漂移而产生药害[6]。

5 芳氧苯氧丙酸类除草剂

自20世纪70年代德国赫斯特公司开发出的第一个芳氧苯氧丙酸类除草剂——禾草灵以来，已有10余个该类型的品种上市，如：精喹禾灵、炔草酯、氟吡甲禾灵、恶唑酰草胺和喹禾糠酯等。该类品种的销售额始终稳居除草剂市场前10[1]，且销售额和市场规模仅次于磺酰脲类除草剂和对羟基苯丙酮酸双氧化酶(HPPD)类除草剂，现已被广泛应用于大豆田、小麦田和水稻田。

试验代号JSW002、JSW021的药品是由江苏省农药研究所有限公司开发的含氰基丙烯酸酯结构的芳氧苯氧丙酸酯类化合物，两者都进行过室内除草活性筛选和作物安全性评价试验。研究发现：JSW002、JSW021对禾本科杂草有较好的防除效果[26]，且对大豆、油菜等作物安全。如JSW021在50 g/hm2剂量下对稗草和千金子的抑制率可达97%以上[26]。

图7 JSW002、JSW021和SYP-1924结构式Fig.7 Structure of JSW002,JSW021 and SYP-1924

图8 HNPC-A8169和双甲胺草磷结构式Fig.8 The structure of HNPC-A8169 and bismethylamine

喹草烯(SYP-1924)是沈阳化工研究院吴爱莹课题组[27]以精喹禾灵(quizalofop-P-ethyl)为母体，经过结构优化后，对水稻比较安全的芳氧苯氧丙酸类新化合物。与陶氏益农开发的氰氟草酯和韩国化学技术研究院的恶唑酰草胺相比，结构上最大的区别在于引入了第二个手性碳，具有成本低、对哺乳动物毒性低的优点，因此具有一定市场开发价值，该类化合物的中国发明专利已获授权。关爱莹等[27]对其异构体进行了合成和活性研究，发现该品种的R构型体在剂量为15 g/hm2时剂量时对稗草抑制率达95%以上，而喹草烯的消旋体对稗草无活性，与R构型体和消旋体对水稻的安全性相当。湖南化工研究院黄路等[28]以炔草酯为先导，设计合成并经活性筛选的化合物HNPC-A8169，是国内具有自主知识产权的新品种。该产品不仅具有显著的防除禾本科杂草的活性，同时对禾本科作物如小麦等也具有安全性，在15 g/hm2对马唐和稗草的抑制率为85 %[28]，目前已经完成毒性和田间实验，进入到登记前的阶段。

6 其他类

20世纪90年代，南开大学农药国家工程中心吴明课题组[29]创制的有机磷类水旱两用除草剂双甲胺草磷，试验代号为H-9201。对该品种的开发已被列入“十五”攻关计划，化学名称为O-甲基-O-(2-硝基-4,6-二甲基苯基)-N-异丙基硫代磷酰胺酯[2]。

双甲胺草磷是国内通过计算机辅助软件(CADD)设计的第一种选择性土壤处理剂，其同剂量下的除草活性与除草通相当，且高于苯噻草胺和绿麦隆等[29]。对禾本科杂草的活性高于阔叶草，进入植物根茎，并可通过抑制植物分生组织的生长而发挥药效，被用于大豆、水稻、小麦和胡萝卜等作物田中防除一年生单、双子叶杂草，对作物安全，可作为胡萝卜专用除草剂[30]。如与磺酰脲类及其他各类除草剂混配，其杀草谱更广，用量很少。该除草剂合成路线简单，以2,4-二氯苯酚和三氯硫磷为原料，经过硝化、酰氯化和缩合后，三步反应可得到产品，原药质量含量大于95%，总收率达80%以上。由于原料成本较低，该产品具有较广的市场前景[31]，目前已经取得农业部临时登记。该化合物已获中国发明专利授权(ZL96114746.6)，并已于南通江山农药化工股份有限公司进行中试生产和销售，包括双甲胺草磷原药(LS20051937)以及制剂则有质量分数20%双甲胺草磷乳油[32]。

二氯喹啉草酮(试验代号G-18，商品名为金稻亿)是由北京法盖银科技有限公司在巴斯夫除稗剂二氯喹啉酸基础上，引入环己二酮结构而研发的2-(喹啉-8-基)-羰基-环己烷-1,3-二酮类除草化合物[33]。王红春等[34]测定了二氯喹啉草酮的杀草谱、 除草活性及对水稻品种南粳 9108(粳稻) 和南京11(籼稻)的安全性，发现其在600 g/hm2剂量下对芒稗、稗草、西来稗、鳢肠、陌上菜和丁香蓼及部分恶性杂草如异型莎草、碎米莎草、光头稗、硬稃稗、马唐的地上部分的鲜质量抑制率均高于90%，具有较广的杀草谱，对水稻安全性好。二氯喹啉草酮的制剂有乳油剂型。其具有使用剂量低、作用速度快和杀草谱广的特点，在水稻田抗性杂草有很好的抑制效果，在水稻中具有广阔的应用前景。

苯哒嗪丙酯是中国农业大学理学院开发的哒嗪类品种[35]，已完成毒性和安全性评价，进入到登记前阶段。

图9 二氯喹啉草酮和苯哒嗪丙酯结构式Fig.9 Structure of quintrione and phenylisopropyl-ester

青岛清原抗性杂草防治有限公司创制的环吡氟草酮[36](商品名普草克®)和双唑草酮[37](商品名雪鹰TM,是国内首次将对羟基苯丙酮酸脱氢酶(HPPD类)抑制剂引入到小麦田抗性禾本科和阔叶杂草的防治上,属于全新的HPPD类品种，使用剂量在30～80 g/hm2，目前已经在黄淮春小麦地区进行推广，对小麦田的节节麦等恶性杂草均取得了不错的效果[30]。

图10 双唑草酮和环吡氟草酮结构式 Fig.10 Structure of xueying-TM and pucaoke

7 总结与展望

除草剂的创制是一个系统性工程，从合成、筛选到田间实验，再到毒性分析等方面涉及多个领域。从大部分化合物中筛选出高活性，有潜力深入开发的品种是需要投入大量的人力和物力的。除草剂合成后，还须以合适的剂型用于作物，不仅仅是安全性，在药物残留的分析和研究方面也有大量的工作须要完成。进入“十三五”以来，我国除草剂的创制工作已经初见成效，农药的创制队伍基本完善，试验条件和生物活性测试方面都已初具规模，有一批新创制的除草剂品种均已获得了专利，或已取得正式登记或正处于临时登记阶段，开始进入到粮食作物市场中，如：水稻、小麦、棉花和玉米。例如：在2017年国内新登记的品种中，国内的创制产品已占据7成，且大部分是用于植物生长调节剂的生物农药。但与跨国公司的产品销售额和市场相比，差距仍十分明显。截至目前，仅除草剂单嘧磺隆累计12年的销售额已达到1亿元人民币，而其他产品的销售市场份额则很小，这可能与市场推广和产品定位有关。

就目前而言，我国自主研发的除草剂市场份额很小，笔者分析原因在于：首先，国内的除草剂产品属于结构类似(me-too)药物，活性与跨国公司同类产品相当，这样缺乏市场竞争力。对于一个新品种的上市，不仅仅须要对其高活性方向的准确定位，对其作用机制和杀草谱特点也要有深入的研究；其次，我国的企业缺乏集聚效应，缺少类似于巴斯夫、杜邦和拜耳公司这样大规模的研发机构，研究方向也比较分散，这是企业界应该引起关注的问题；最后，对除草剂新剂型的研发较为落后，大部分仍为乳油和粉剂，而对一些备受农民群众喜欢的如悬浮剂、干悬浮剂、水剂和颗粒剂等环保剂型的相关上市产品仍比较少。

笔者认为对于未来我国除草剂的研究有如下3个方面可以进行相关拓展：1)向超高效、低毒、低残留且对环境环保的研发方向发展；2)延长已经开发的新品种使用寿命，改进原药生产工艺，进行制剂和助剂方面的开发，这也是对未来除草剂的研究方向；3)通过对天然产物的研究，寻找出对环境友好的绿色生物类除草剂。