辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的临床观察

胡志伟，朱建俊，陆洪国，郑加辉，钱一龙

（杭州市余杭区第二人民医院，浙江 杭州 311121）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者会出现肺血管异常、肺动脉高压（PAH），以肺血管阻力和肺动脉压力上升为主要表现。COPD并发PAH的发病机制尚不明确，常规对症治疗疗效欠佳，近年来研究发现，肺动脉血管异常是COPD并发PAH的重要发病机制，改善血管内皮功能可取得一定的疗效[1]。他汀类药物能有效改善心肺血管的重塑，降低肺动脉压。本文研究辛伐他汀对COPD并发PAH患者心肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月-2018年9月本院治疗的稳定期COPD并发PAH患者110例。纳入标准：（1）符合COPD诊断标准[2]，且静息状态下右心导管测定平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg，或运动状态下mPAP≥30mmHg；（2）近3个月内未使用他汀类药物；（3）临床资料完整且治疗依从性良好。排除标准：（1）对试验药物过敏；（2）合并其他原发性疾病；（3）合并精神疾病；（4）下肢功能障碍；（5）合并过敏性鼻炎、支气管哮喘、严重肺部感染、肺动脉栓塞；（7）原发性PAH。采用随机数字表法将入组患者分为对照组和辛伐他汀组，每组55例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究通过医院伦理委员会批准，且患者知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 两组均给予常规对症支持治疗，包括祛痰、止咳、鼻导管吸氧、降压、抗生素治疗、吸入糖皮质激素等。辛伐他汀组加用辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H19990366）口服，20mg/次，1次/d，连续治疗3个月。

1.3 观察指标 （1）肺功能：采用肺功能检测仪检测第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC。（2）实验室指标：采用血气分析仪检测氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2）；采用ELISA法检测血清高敏C反应蛋白 （hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）水平。（3）肺动脉压：彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图检测患者mPAP 和肺动脉收缩压（PASP）。（4）运动耐力：治疗前后行6分钟步行试验（6MWT）。

1.4 统计学处理 采用SPSS21.0进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，并采用t检验，等级资料用秩和检验，计数资料用百分率表示，并采用χ2检验。

2 结果

2.1 肺功能 治疗前，两组FEV1、FVC和FEV1/FVC水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组肺功能明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；辛伐他汀组的FEV1、FVC和FEV1/FVC水平较对照组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.2 实验室指标 治疗前，两组各项实验室指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组血气分析、各项炎性因子水平及血管内皮功能均较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组PaO2均较治疗前升高，PaCO2较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，辛伐他汀组的PaO2水平高于对照组，PaCO2水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后辛伐他汀组的IL-6、TNF-α、hs-CRP 和 ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.3 肺动脉压 治疗前，两组肺动脉压各项指标差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组mPAP及PASP均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，辛伐他汀组的mPAP和PASP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表 4。

表2 两组肺功能比较（±s）

表2 两组肺功能比较（±s）

与治疗前比较*P＜0.05；与对照组比较#P＜0.05

组别 n FEV1（L）治疗前 治疗后FVC（L）治疗前 治疗后FEV1/FVC（%）治疗前 治疗后辛伐他汀组 55 0.81±0.19 1.15±0.32*# 1.43±0.32 1.85±0.48*# 47.36±4.98 58.14±6.85*#对照组 55 0.83±0.17 0.99±0.24* 1.46±0.31 1.62±0.39* 47.41±5.03 52.96±5.94*

表3 两组实验室指标比较（±s）

表3 两组实验室指标比较（±s）

组别 n PaO2（%）治疗前 治疗后PaCO2（%）治疗前 治疗后IL-6（ng/L）治疗前 治疗后辛伐他汀组 55 62.91±6.63 74.19±8.02*# 48.17±5.70 40.75±3.59*# 48.19±7.07 10.83±2.19*#对照组 55 62.97±6.58 69.16±7.24* 48.13±5.68 44.53±4.31* 48.25±7.03 18.61±5.38*

续表3

表4 两组肺动脉压比较（±s，mmHg）

表4 两组肺动脉压比较（±s，mmHg）

与治疗前比较*P＜0.05；与对照组比较#P＜0.05

组别 n mPAP治疗前 治疗后PASP治疗前 治疗后辛伐他汀组 55 40.47±5.06 28.02±3.71*#56.19±6.26 34.83±4.52*#对照组 55 40.52±5.03 33.81±4.37*#56.14±6.29 41.37±5.19*

2.4 运动耐力 治疗前，两组运动耐力差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，辛伐他汀组运动耐力高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。

表5 两组运动耐力比较（±s，m）

表5 两组运动耐力比较（±s，m）

与治疗前比较*P＜0.05；与对照组比较#P＜0.05

组别 n 6MWT治疗前 治疗后辛伐他汀组 55 255.73±19.13 342.54±32.57*#对照组 55 254.17±18.63 307.92±25.24*

3 讨论

PAH是COPD的常见并发症，炎症反应在COPD及血管疾病的发生发展中具有重要作用，血管壁炎症细胞浸润导致肺血管内皮功能异常、肺动脉壁增厚及凝血功能障碍等，可导致肺血管重塑形成PAH[3]。

他汀类药物不仅具有降脂作用，还具有抗炎、抗氧化、扩张血管、促进血管新生、改善内皮功能等作用。近年来发现，在降低肺动脉高压、改善心肺血管重构方面具有明显效果，近年来将其用于PAH的防治成为临床研究的热点[4]。辛伐他汀对羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶具有抑制效果，能对胆固醇的合成起到抑制作用，降低低密度脂蛋白水平，同时还具有抗氧化、抗炎、抑制平滑肌细胞增殖、抑制心肌重构、调节肺功能、稳定斑块的作用[5-6]。辛伐他汀可以通过恢复PAH体内的内皮型一氧化氮合酶的表达提高PAH患者NO水平，此外辛伐他汀可以抑制内皮细胞的促有丝分裂，抑制血管内皮细胞增殖，改善血管内皮细胞功能，抑制ET-1介导的血管收缩[7]。辛伐他汀还能降低机体炎症反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体1的表达，从而抑制血管平滑肌细胞增殖，有效抑制心脏和动脉血管的组织重构，降低肺动脉压力和右心室压力[8-9]。本研究结果显示，采用辛伐他汀治疗后，患者肺功能及血氧分压改善，肺动脉压降低（P＜0.05）。

炎症反应参与COPD并发PAH的发生发展过程，与COPD并发PAH密切相关。hs-CRP是炎症反应的重要指标，可促进内皮细胞释放ET-1，造成内皮功能障碍，导致血管重塑，增加体循环血管阻力，诱发或加重PAH[10]。IL-6主要由单核、巨噬细胞分泌的一种多效性细胞因子，抑制血管平滑肌细胞的凋亡，诱发肺血管平滑肌细胞的增殖，促进PAH发生[11]。TNF-α是最常见的一种促炎因子，能够促进炎症因子的释放、增大炎症反应，还能加速COPD患者的肺血管重塑。辛伐他汀治疗后，IL-6、TNF-α 和 hs-CRP水平均有明显改善（P＜0.05）。

机体处于慢性缺氧状态时，血管内皮受损，NO水平下降，ET-1水平上升，NO和ET-1是血管内皮功能的主要评价指标。NO是最具代表性的血管舒张因子，能够舒张血管，协同前列环素抑制血小板聚集及分泌血栓素，从而阻止血小板激活，防止血栓形成[12]。ET-1是由内皮细胞产生的生物活性肽，具有强大的收缩血管活性作用，能够收缩体内各脏器的所有血管，引发血管壁代偿性增厚[13]。治疗后两组血管内皮功能和6MWD水平明显改善，辛伐他汀组ET-1水平低于对照组，NO和6MWT水平高于对照组（P＜0.05），提示辛伐他汀治疗后，患者肺血管内皮环境改善，且运动耐力得到提升。

综上所述，辛伐他汀能够明显改善COPD并发PAH患者的肺功能和血气指标，降低血清炎性因子水平和肺动脉压，提高患者的血管内皮功能和运动耐量，值得在临床推广应用。