微波消融术联合肝动脉化疗栓塞术对中晚期肝癌的疗效及对免疫功能的影响

龚安安，谭一慰，骆旭航

（义乌市中心医院，浙江 义乌322000）

我国肝癌的手术切除率约为10%～20%，且预后较差、复发率较高[1]。介入微创技术现已成为中晚期肝癌的主要治疗方式[2]。肝动脉化疗栓塞术（TACE）与微波消融术（MWA）均为失去手术切除机会肝癌患者的主要介入治疗方式。但两种方法各有局限性：TACE难以完全杀灭肿瘤细胞，术后复发率、转移率均较高；MWA对大肝癌的治疗不够彻底，疗效欠佳。因此，临床上关于两种治疗方式联合应用的研究逐渐增多。为了明确联合应用的治疗效果以及对患者免疫功能的影响，现开展本次研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2015年1月-2016年6收治的98例中晚期肝癌患者。纳入标准：（1）经本院医学影像学、病理学检查确诊为原发性肝癌；（2）TNM 临床分期为Ⅲ-Ⅳ期；（3）至少有一个肿瘤最长径≥5.0cm；（4）不具备手术切除条件者。排除标准：（1）合并肝性脑病、弥散性肝癌及肝癌有转移者；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）有 MWA、TACE禁忌证；（4）既往有肝脓肿、胆系感染、败血症及门静脉高压所致上消化道出血史者；（5）有射频消融、粒子植入等其他介入治疗史者。按随机数字法分别纳入TACE组与联合组，每组49例。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。本研究经医院伦理委员会审查通过且患者知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE组 给予单纯TACE治疗。于DSA引导下局部麻醉，以右股动脉为入路行穿刺插管，选择性插入至腹腔动脉干与肠系膜上动脉处行DSA，观察病灶的染色与血供情况。使用5FRH型导管选择性地插入肿瘤病灶的供血动脉，按顺序注入：注射用盐酸表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20183145）60mg/m2；氟尿嘧啶注射液（天津金耀集团有限公司，国药准字H12020959）15mg/kg；奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20050962）85mg/m2；碘化油注射液（Laboratorie Guerbet，批准文号：H20050307）10～20mL。当肿瘤病灶内的碘化油出现均匀沉淀时再次以DSA观察肿瘤的供血血管栓塞是否完全；完全栓塞后将导管、股动脉鞘管拔除，穿刺点给予压迫止血、加压包扎。术后视患者的病情可重复治疗2-3次，治疗间隔4-6周。

1.2.2 联合组 行MWA联合TACE治疗，TACE方法与TACE组相同。TACE治疗后2周观察患者肿瘤体积的缩小情况，据此制定MWA方案。以超声或CT定位，常规消毒、铺巾，局部麻醉。于超声或CT引导下使用穿刺针进入肿瘤的中心处，视患者耐受度、肿块大小与形态设置消融参数，可选择多针多中心或多次叠加模式，功率设置为50-70W，消融治疗时间为5～10分钟，消融范围为大于肿瘤边缘1cm，待肿瘤组织充分灭活后结束。治疗全程注意严密监测患者的生命体征，术后给予止血、保肝、抗感染等对症治疗。

1.3 观察指标 （1）术后1个月参照实体肿瘤RECIST标准[3]评估两组临床疗效，经腹部超声、CT或MRI检查，以肿瘤病灶完全坏死维持至少4周，且未见强化与新发病灶为完全缓解（CR）；以肿瘤病灶坏死＞30%，维持至少4周且无新发病灶为部分缓解（PR）；以肿瘤增大＞20%，或有新发病灶为病情进展（SD），以介于 PR与 SD之间为病情稳定（SD），总控制为CR、PR、SD的合计。（2）免疫功能指标与免疫相关因子：使用流式细胞计数仪检测CD4+、CD8+、NK细胞水平；采用免疫酶联吸附法（ELISA）检测IL-12、IFN-γ及AFP水平。（3）统计不良反应发生情况。（4）随访3年，统计两组无病情进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 21.0软件进行数据分析。其中，等级数据采用秩和检验，计数资料用百分率表示并采用 χ2检验，计量资料用（±s）表示，并采用t检验；生存时间采用生存函数分析，对比采用LogRank分析。

2 结果

2.1 临床疗效 联合组疾病总控制率高于TACE组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 临床疗效比较[n（%）]

2.2 免疫功能 术后联合组CD4+、CD8+、NK细胞水平与TACE组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表3。

表3 两组术后免疫功能指标比较（±s，%）

表3 两组术后免疫功能指标比较（±s，%）

与TACE组比较**P＜0.01

组别 n NK细胞TACE 组 49 14.67±4.83联合组 49 21.09±5.32**CD4+ CD8+36.78±10.97 27.37±8.62 43.41±11.82** 21.06±7.96**

2.3 免疫相关因子与AFP 术后联合组IFN-γ、IL-12、AFP水平与TACE组比较差异有统计学意义（P＜0.01），详见表 4。

表4 两组术后免疫相关因子与AFP比较（±s，ng/L）

表4 两组术后免疫相关因子与AFP比较（±s，ng/L）

与TACE组比较**P＜0.01

组别 n AFP TACE 组 49 311.25±102.07联合组 49 186.47±96.93**IL-12 IFN-γ 30.87±9.09 30.73±4.95 39.95±9.82** 35.67±5.41**

2.4 不良反应 两组各项不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05），详见表 5。

表5 两组不良反应发生情况[n（%）]

2.5 随访情况 随访3年，联合组复发率低于TACE组，PFS、OS长于TACE组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表 6。

表6 两组3年复发率与生存时间比较

3 讨论

TACE为近年来治疗中晚期肝癌的首选介入疗法，临床疗效较好[4-5]。但因肝脏肿瘤血供的复杂性，TACE的操作需重复多次且易诱发肝动脉、肠系膜动脉的管腔狭窄，重建侧支循环而促进肿瘤增殖。另外，肿瘤周围与包膜下方的癌细胞难以彻底杀灭，从而导致其较高的转移与复发率，影响了远期预后效果[6-7]。MWA是在医学影像引导经微波辐射使肿瘤病灶组织在高温作用下凝固坏死，而达到治疗目的一种热消融技术[8]。MWA对于瘤体较大或多发肿瘤病灶者易出现漏洞，导致治疗不彻底，从而影响其临床疗效。TACE通过向肿瘤的供血动脉内注射化疗药物而发挥治疗作用，具有局部化疗药物浓度高、效果理想、起效迅速的优势，MWA可有效消除TACE治疗后的残留病灶，两者联合应用可起到优势互补、疗效提高，从而改善预后、降低复发率、延长生存时间的作用。

肝脏为人体重要的免疫器官，肝癌患者多伴免疫功能障碍，自身抗肿瘤的能力降低，使癌细胞迅速增殖、转移。T淋巴细胞及其亚群CD4+、CD8+是重要的免疫功能监测指标，在正常状态下CD4+和CD8+两者呈动态平衡，肝癌发生时CD4+水平被肿瘤细胞所抑制，同时促进了CD8+增殖，导致免疫功能紊乱。NK细胞为免疫监视系统中的重要细胞，具有直接、快速杀伤肿瘤细胞的功效。IFN-γ来源于淋巴细胞，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调控功效，能够通过调控30个基因的表达而完成诸多细胞反应，增强NK细胞活性、促进抗原呈递、提高巨噬细胞溶酶体活性等作用。IL-12为NK细胞的一项活化因子，可结合NK细胞表层受体而发挥诱导IFN-γ表达升高，进而提升IFN-γ抑制肿瘤细胞增殖与阻断或控制肿瘤细胞转移的作用。

TACE治疗虽可缓解肿瘤细胞对免疫功能的抑制，但其对正常肝脏组织有一定的毒副作用，特别是反复TACE治疗可对正常肝组织造成一定损伤。因此，单纯TACE治疗在改善免疫功能方面效果欠佳。MWA治疗在杀灭肿瘤组织的同时对机体免疫系统的不良影响较小，使抗原呈递细胞的数量增多，抗原提呈效率提高，起到促进免疫功能恢复的作用。MWA联合TACE治疗时，能够在微波热辐射作用下杀灭残留肿瘤病灶，热凝作用下关闭肿瘤灶的侧支血供网络，因此具有较好的抑制肿瘤增殖、转移等作用。

本研究表明，联合组疾病总控制率（95.92%）显著高于TACE组（81.63%），提示MWA联合TACE治疗能够有效提高临床疗效，这一研究结果与李征等[9]研究结果相似。AFP是一种主要来源于胚胎的肝细胞糖蛋白，健康成年人血清AFP水平极低，发生肝癌时肝细胞AFP合成恢复，随着病情进展患者血清中的AFP表达水平逐渐升高。因此，AFP是肝癌的重要血清标志物。本文显示，术后联合组免疫功能指标（CD4+、CD8+、NK 细胞），AFP、免疫相关因子（IFN-γ、IL-12）表达水平均优于 TACE 组，提示联合治疗能够更有效地清除癌细胞。在不良反应方面，两组血小板减少、上消化道出血、白细胞减少、咳血等各项不良反应发生率均无差异，提示联合治疗不会增加手术的不良反应，安全可行。随访3年，联合组复发率低于TACE组，PFS、OS长于TACE组，提示联合治疗能够有效降低术后复发率、延长患者无病情进展生存时间和总生存时间。

综上所述，微波消融术联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌能提高临床疗效、改善患者免疫功能、降低预后复发、延长患者无病情进展生存时间与总生存时间，且手术安全可行。