DP与IP方案对一线化疗方案治疗失败的进展期胃癌的疗效及安全性

徐丹，王飞

（1.浙江省立同德医院，浙江 杭州 310024；2.杭州市肿瘤医院，浙江 杭州 310002）

胃癌患者早期症状不明显，确诊时大多已发展为进展期胃癌（AGC），伴随着癌细胞转移和周围组织侵犯，手术根除难度较大[1]。胃癌患者中AGC占60%～80%，单纯手术治疗预后较差，辅助化疗可延长生存期，提高生活质量[2]。目前胃癌的一线化疗方案以氟尿嘧啶为基础，出现进展后多采用二线化疗方案伊立替康联合顺铂（IP）、多西他赛联合顺铂（DP）[3-4]。本文比较IP方案和DP方案对一线方案治疗失败的AGC患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月-2016年12月在杭州市肿瘤医院治疗的AGC 90例。纳入标准：（1）均经病理组织学确诊为 AGC；（2）存在≥1个可测量的转移性病灶；（3）均接受过以氟尿嘧啶类药物为基础的一线化疗治疗，化疗期间出现疾病进展或化疗结束后出现复发、转移；（4）卡氏评分（KPS）≥60分；（5）化疗前1个月内未进行抗肿瘤治疗。排除标准：（1）预计生存期＜3 个月；（2）妊娠期、哺乳期妇女或合并精神疾病。90例按照二线治疗方案的不同分为DP组（45例）和IP组（45例），两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），详见表 1。

1.2 方法 （1）DP组：采用多西他赛联合顺铂治疗，多西他赛（0.5mL/20mg，浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093092）75mg/m2，静脉滴注1小时，d1。顺铂（6mL/30mg，江苏豪森药业集团有限公司，国药准字 H20040813）20mg/m2，静脉滴注，d1-d4。使用多西他赛前口服地塞米松8mg，2次/d，连用3天。（2）IP组：采用伊立替康联合顺铂治疗，伊立替康（40mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687）180mg/m2，静脉滴注 90 分钟，dl。顺铂用法同DP组。21天为1个疗程，两组均化疗4个疗程。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。根据实体瘤疗效评价标准[5]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。比较两组ORR和DCR。（2）生存情况。比较两组生存时间（OS）和无进展生存期（PFS）中位数。OS为化疗开始到患者死亡或末次随访时间；PFS为化疗开始到肿瘤出现进展的时间。（3）不良反应。统计两组化疗期间不良反应的发生率，如血红蛋白减少、白细胞减少、乏力、恶心等，进行比较。（4）生活质量。治疗前及4个化疗疗程结束后采用EORTC癌症生命质量核心量表QLQ-C30[6]从躯体、角色、情绪、社会、认知5个方面评价患者化疗前后的生活质量，一共100分，得分高者生活质量较高。

表1 两组一般资料比较

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，采用 t检验；计数资料用百分率表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2 结果

2.1 临床疗效 两组QRR及DCR差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表 2。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.2 生存情况 90例均按要求完成4个疗程化疗，截至2018年12月31日，DP组生存1例，IP组无生存者。IP组PFS范围为2.0～11.5个月，OS范围为3.3～21.7个月；DP组 PFS范围为 2.0～12.5个月，OS范围为 3.7～22.9个月，两组 PFS、OS差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表 3。

表3 两组生存情况比较（月）

2.3 不良反应 两组血红蛋白减少、白细胞减少、乏力、恶心、呕吐、肝功能损害、神经毒性、血小板减少等不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。IP组口腔黏膜炎、脱发发生率低于DP组，腹泻及胆碱能综合征发生率高于DP组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表 4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

2.4 生活质量 治疗后两组各项生活质量评分均较治疗前提高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后各项生活质量评分及总分两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表 5。

表5 两组生活质量比较（±s，分）

表5 两组生活质量比较（±s，分）

与治疗前比较*P＜0.05

DP 组（n=45） IP 组（n=45）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后躯体 43.28±9.71 64.83±11.25* 43.78±9.65 65.17±12.46*角色 42.59±9.14 62.97±13.83* 42.27±9.03 63.37±13.94*情绪 62.49±13.71 89.47±15.38* 62.76±13.58 88.52±15.61*认知 56.02±11.39 80.26±16.73* 56.24±11.55 81.39±16.61*社会 50.83±10.29 76.24±15.07* 50.46±10.55 75.48±14.93*总分 54.59±11.26 72.39±14.25* 54.96±11.71 72.85±14.47*项目

3 讨论

我国胃癌筛查的普及率较低，因此胃癌患者确诊时多为AGC，癌细胞已直接对胃壁肌层形成侵犯，且伴有浆膜层浸润，已错过手术治疗的最佳时机，术后复发率较高，治疗的主要目的在于改善患者的生活质量，延长患者的生存时间[7-9]。然而相当一部分患者接受一线化疗方案无效，甚至对化疗药物出现耐药，最终出现疾病进展。疾病进展后，采用二线化疗方案不仅可以减轻患者疼痛感，提高生活质量，还能延长患者OS[10-11]。

AGC一线化疗方案主要以氟尿嘧啶类药物为基础，如替吉奥、卡培他滨等，但ORR较低，容易出现疾病进展[12-13]。AGC患者的体力状况和化疗耐受性较差，一旦出现疾病进展，需要谨慎选择二线化疗方案。伊立替康和多西他赛的抗癌机制与AGC患者常用的一线化疗药物不同，无交叉耐药，因此伊立替康和多西他赛已成为AGC患者主要的二线化疗药物[14-15]。本研究显示DP组的ORR为26.67%，DCR为 57.78%，IP组的 ORR为 22.22%，DCR为55.56%，两组ORR与DCR差异无统计学意义（P＞0.05），且两组PFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）。以氟尿嘧啶为基础的一线化疗后出现疾病进展或复发转移的AGC患者采用DP方案或IP方案进行化疗均取得了较好的疗效。

伊立替康为半合成水溶性喜树碱衍生物，是作用于S期的细胞周期特异性药物，主要在肝脏代谢，少部分于肿瘤内经羧酯酶代谢，可水解为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），伊立替康与SN-38均是DNA拓扑异构酶I（Topo-I）的抑制剂，能特异性抑制DNA复制的关键酶Topo-I[16-17]。伊立替康可结合到DNA和Topo-I的复合物上，造成不可逆的DNA断裂，抑制DNA和RNA的合成，起到抗肿瘤作用[18]。多西他赛是半合成的紫杉类抗肿瘤药物，可特异性地结合到微管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，形成稳定的非功能性微管束，抑制有丝分裂[19-20]。顺铂是目前最常用的金属铂类络合物，是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可直接破坏肿瘤细胞的DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡[21]。

AGC患者的营养状况恶化，化疗耐受性差，因此在保证疗效的前提下选择安全性较高的化疗药物可使患者获得最佳临床收益[22]。多西他赛具有长药物细胞滞留时间，可能是DP组患者口腔黏膜炎、脱发发生率高的原因。伊立替康可抑制乙酰胆碱酯酶，因此乙酰胆碱不能及时清除，堆积在体内，造成急性胆碱能综合征，表现为早发性腹泻、出汗、流泪、颤抖、流涎等[23]。IP组口腔黏膜炎、脱发的发生率低于DP组，胆碱能综合征、腹泻的发生率高于DP组（P＜0.05）。不良反应不同可能与多西他赛和伊立替康的药理毒理机制不同有关，本组不良反应经对症处理后均能恢复，且均顺利完成4个疗程化疗，说明DP方案与IP方案具有一定的安全性，临床应结合患者自身特点对不良反应的耐受情况进行判断，选择合适的二线化疗方案，从而提高患者的二线化疗获益率。

综上所述，以氟尿嘧啶类药物为基础的一线化疗失败的AGC患者行DP方案或IP方案疗效相近，中位PFS和中位OS相近，且不良反应可控，安全性较好，均可作为一线化疗失败的二线方案。