诺氏评估量表法在对乙酰氨基酚致横纹肌溶解综合征中的应用价值

犹 月

(重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是指药品在正常用法与用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。临床治疗的复杂性往往使得药物与ADR之间的因果关系受到诸如并发症、基础疾病及联合用药等因素的干扰，难以进行准确的判断与确定，因此，客观、准确地评价药物应用与ADR之间的因果关系非常重要，但也存在一定的难度[1-2]。WHO-UMC法、FDA法、《药品不良反应报告和监测管理办法》推荐的方法、诺氏(Naranjo’s)评估量表法、Karsh & Lasagna 法及贝叶斯法等是目前用于评估药物使用与ADR因果关系的主要方法，其中应用较为广泛的是诺氏评估量表法[2-5]。现针对重庆医科大学附属第二医院(以下简称“我院”)1例住院患者短期使用对乙酰氨基酚致横纹肌溶解综合征的案例，采用诺氏评估量表法对该药与该ADR之间的因果关系进行评估与确定，以期为诺氏评估量表法在ADR中的实际应用提供参考。

1 诺氏评估量表

20世纪80年代，加拿大药物学家Naranjo等首先提出诺氏评估量表，后经改进和完善而被广泛应用。诺氏评估量表的主体是10个与ADR相关的医学问题，这些问题事先设置了既定的分值(见表1)，用以评估药物使用与ADR之间的关联程度。按照量表得出的分值，可将这种因果关系从高到低依次划分为“确定(definite)”“很可能(probable)”“可能(possible)”和“可疑(doubtful)”4个等级，每个等级的分值范围不同，量表得分越高，因果联系等级越高，表示该药的使用与该ADR之间的因果关系越强。总分≥9分，表明该药的使用与该ADR的因果关系为肯定，即具有客观证据及定量检测数据证实；总分5～8分，为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持；总分1～4分，为可能有关，即属于既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况；总分≤0分，为可疑，即属于偶然的或基本无关联的情况。

表1 诺氏评估量表Tab 1 Naranjo’s assessment scale

2 病例资料与诺氏评估量表评估

某25岁男性患者，2016年8月20日因“肺部感染、反复发热及败血症”于我院呼吸内科住院治疗，使用头孢米诺钠(1次1 g，静脉滴注，1日3次)、对乙酰氨基酚片(1次0.5 g，口服，每12 h给药1次)。8月21日，出现全身肌肉疼痛、乏力，诊断为“横纹肌溶解综合征”。8月20日，血常规检查提示，白细胞计数17.90×109/L↑，红细胞计数5.12×1012/L，血小板计数257×109/L，嗜中性粒细胞绝对值11.63×109/L↑，嗜中性粒细胞百分比86.5%↑，C反应蛋白164.04 mg/L↑，降钙素原13.03 ng/ml↑。8月21日，生化检查提示，血清钠离子浓度130.7 mmol/L↓，血清钾离子浓度5.46 mmol/L↑，血清氯离子浓度82.8 mmol/L↓，血清钙离子浓度1.32 mmol/L↓，尿素17.13 mmol/L↑，血肌酐366.3 μmol/L↑，尿酸787.8 μmol/L↑；肌钙蛋白三联检查提示，肌酸激酶同工酶39.68 μg/L↑，肌红蛋白2 426.00 μg/L↑；心肌酶谱提示，肌酸激酶3 379.0 U/L↑，肌酸激酶同工酶3 184.0 U/L↑，乳酸脱氢酶10 141 U/L↑；肝功能检查提示，丙氨酸氨基转移酶313 U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶2 074 U/L↑。诊断为肺部感染、横纹肌溶解综合征和多器官功能障碍综合征(肝、肾及心功能障碍)(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。8月21日，停用对乙酰氨基酚，给予规律血液透析、抗感染、改善循环、纠正电解质紊乱、保肝护胃及营养心肌等治疗，并嘱卧床休息。1周后，患者心肌酶谱恢复正常，肝肾功能好转，血常规检查结果正常，全身肌肉疼痛消失，四肢乏力明显缓解，体温正常，但少尿(<500 ml/d)。8月28日，血常规检查及血图分析提示，白细胞计数8.15×109/L，红细胞计数5.45×1012/L，血小板计数288×109/L，嗜中性粒细胞绝对值5.17×109/L，嗜中性粒细胞百分比61.9%；生化检查提示，血清钠离子浓度141.2 mmol/L，血清钾离子浓度3.96 mmol/L，血清氯离子浓度102.37 mmol/L，血清钙离子浓度2.27 mmol/L，尿素8.63 mmol/L↑，血肌酐167.15 μmol/L↑，尿酸513.02 μmol/L↑；肌钙蛋白三联检查提示，肌钙蛋白Ⅰ 0.82 μg/L，肌酸激酶同工酶2.64 μg/L，肌红蛋白61.06 μg/L；心肌酶谱提示，肌酸激酶165 U/L，肌酸激酶同工酶23 U/L，乳酸脱氢酶220 U/L；肝功能检查提示，丙氨酸氨基转移酶63 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶45 U/L。患者家属坚持出院，沟通签字后准予住院。

根据患者的治疗过程，采用诺氏评估量表对对乙酰氨基酚与横纹肌溶解综合征之间的因果关系进行评分，根据表1中预先设定好的10个问题，依次回答并进行打分，结果见表2。本案例的最终得分为5分，可判定横纹肌溶解综合征与使用对乙酰氨基酚很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持。

表2 对乙酰氨基酚引起患者横纹肌溶解综合征的诺氏评估量表结果Tab 2 Result of Naranjo’s assessment scale for paracetamol-induced rhabdomyolysis

注：“—”表示“非该选项”

Note：“—” indicates “not that item”

3 讨论

横纹肌溶解综合征是指一系列因素影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应而导致的横纹肌损伤[6]。其主要临床特征是血清肌酸激酶水平升高，血和尿中肌红蛋白阳性，伴有肌肉疼痛、肌紧张和肌肉注水感等。引起横纹肌溶解综合征的因素包括创伤性因素(外伤导致大面积肌肉损伤或缺血)、非创伤性因素(包括过量或剧烈运动、遗传和自身免疫性疾病、感染因素、药物、电解质紊乱及酒精等)[6-7]。

对乙酰氨基酚属于非甾体解热镇痛药，用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛及痛经[8]。口服用药，成人和12岁以上儿童1次1片(500 mg)；6～12岁儿童，1次0.5片(250 mg)，若持续发热或疼痛，可间隔4～6 h重复用药1次，24 h内不得超过4次。该患者呼吸道感染，反复发热，伴有头痛，口服给予对乙酰氨基酚片(0.5 g，每12 h给药1次)的目的为解热镇痛。对乙酰氨基酚的药品说明书中“不良反应”项描述为“偶见皮疹、荨麻疹、药热、血小板减少症及白细胞减少症(如粒细胞减少)。长期大量用药会导致肝肾功能异常”。临床上比较重视对乙酰氨基酚长期大量使用导致的肝损伤[9]，对于其导致横纹肌溶解综合征的ADR则关注极少。实际上，早在1996年，Riggs等[10]就报道了1例同时使用乙醇(饮酒)与对乙酰氨基酚引起横纹肌溶解综合征、急性肾衰竭及弥散性血管内凝血的案例；1999年，Moneret-Vautrin等[11]报道过1例单次服用对乙酰氨基酚400 mg致横纹肌溶解综合征的案例，该患者(男性，17岁)也是同时使用了头孢菌素类抗菌药物(头孢克洛)与对乙酰氨基酚；Nelson等[12]也报道了1例精神分类症患者(男性，28岁)因过量服用对乙酰氨基酚(单次，250 g)导致横纹肌溶解综合征的案例；Yang等[13]报道了1例企图自杀的患者(女性，44岁)单次服用过量对乙酰氨基酚(具体剂量未知)导致横纹肌溶解综合征的案例；Rodriguez-Lago等[14]报道了1例患者(男性，38岁)过量服用对乙酰氨基酚(具体剂量未知)导致急性肝损伤与横纹肌溶解综合征的案例，此外还发现患者同时暴露于一氧化碳，增加了横纹肌溶解综合征发生的风险；Kim等[15]报道了1例使用1日常规剂量对乙酰氨基酚的患者(男性，21岁)，次日凌晨发生横纹肌溶解综合征与急性肾衰竭的案例。

从目前的文献报道可知，无论是服用对乙酰氨基酚常规剂量还是大剂量，单次服用还是多次服用，都可引起横纹肌溶解综合征，且横纹肌溶解综合征常与急性肾衰竭同时发生。有文献报道，33%的横纹肌溶解综合征患者最终会发生肾衰竭，而7%～15%的急性肾衰竭原因是横纹肌溶解综合征[6-7]。本案例中，该患者以“1次0.5 g，每12 h给药1次”服用对乙酰氨基酚，共服用1.0 g，属于多次服用常规剂量的情况，其出现横纹肌溶解综合征、急性肾衰竭及MODS，与大多数文献报道基本一致。合并发生MODS的机制可能是在横纹肌溶解综合征后的内皮损伤和凝血功能损伤的共同作用下促进脓毒血症的发生和发展，从而导致病情进一步发展为MODS。该患者的诺氏评估量表得分为5分，主要扣分项为问题5(是否存在其他原因能单独引起该ADR？)，因该患者肺部感染可能单独引起横纹肌溶解综合征，故该项扣1分。但考虑到该患者此前有过服用常规剂量布洛芬后出现肌肉疼痛的情况(服用同类药物出现类似反应)，且Kim等[15]的报道与本案例极为相似，该报道认为感染可能是第2位因素，第1位因素应为对乙酰氨基酚。因此，综合诺氏评估量表法的评估结果与文献报道，判定该患者发生横纹肌溶解综合征与使用对乙酰氨基酚很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持。