临床药师参与肺部感染伴脓毒血症患者的抗感染治疗实践Δ

刘丛海，吴美霖，彭绍贤，张 琳，冯靖雄，黄纯友

(达州市中心医院临床药学科，四川 达州 635000)

脓毒血症是指感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应和凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合征，多见于入侵病原菌数量大、毒力强而宿主全身免疫功能低下等情况。脓毒血症的病死率约为30%～70%[1]。糖尿病患者因长期血糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，全身营养状态不良，加之长期高血糖状态所致的各种慢性并发症，特别是血管及神经病变，导致机体免疫功能降低，极易并发感染甚至脓毒血症[2-3]。现探讨临床药师对1例糖尿病合并脓毒血症患者抗感染治疗的药学监护内容，旨在为临床医师、临床药师更好地诊治脓毒血症提供参考。

1 病例资料

某51岁女性患者，身高146 cm，体质量指数24.39 kg/m2，因“血糖升高13年，受凉后咳嗽、咳大量黄色浓痰、畏寒及寒颤伴发热4 d”入院。入院前1日，患者上述症状加重，出现纳差、乏力及全身疼痛，对答不切题，遂于当地卫生院诊治，效果不明显，于2017年10月29日转入达州市中心医院。入院体格检查：体温(T)39.8 ℃，脉搏(P)108次/min，呼吸(R)27次/min，血压(BP，收缩压/舒张压)137/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；双肺呼吸音粗，右肺背部闻及少量湿性啰音，左肺呼吸音减低；视物模糊，四肢麻木，双侧足背动脉搏动正常。辅助检查：随机血糖16.0 mmol/L，血酮0 mmol/L；血常规检查：白细胞计数(WBC)7.49×109/L，中性粒细胞绝对值(N)5.66×109/L，中性粒细胞百分比(N%)75.6%；降钙素原(PCT)4.64 ng/ml，C反应蛋白(CRP)75.73 mg/L；肾功能检查：尿素(Urea)19.02 mmol/L，肌酐(Cre)315.8 μmol/L，尿酸(UA)498.00 μmol/L，葡萄糖(GLU)12.70 mmol/L；红细胞沉降率(ESR)80 mm/h。糖尿病史13年，血糖最高27 mmol/L，平素注射“门冬胰岛素30笔芯注射液”；高血压病史14年，BP最高198/98 mm Hg，平素口服“厄贝沙坦片、苯磺酸左旋氨氯地平片”，未正规监测血糖、血压。入院诊断：(1)脓毒血症；(2)肺部感染；(3)2型糖尿病。

2 主要治疗经过

患者入院后，及时送血培养，予以降血糖、降血压、补液、降温、护肾及改善循环等对症支持治疗。抗感染治疗方案及疗效评估见表1。

表1 患者抗感染治疗方案及疗效评估Tab 1 Anti-infective treatment and efficacy evaluation

3 药学监护

3.1 脓毒血症的诊断依据

《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》推荐，T>38.3 ℃，P>90次/min，气促，精神状态改变；WBC>12×109/L，血浆CRP>正常值的2个标准差，血浆PCT>正常值的2个标准差，可临床诊断为脓毒血症[4]。PCT是细菌感染、脓毒血症的诊断、预后及疗效观察的灵敏指标，PCT>10 ng/ml，提示严重脓毒血症或感染性休克。Brunkhorst等[5]研究结果表明，在细菌感染2 h后，PCT开始升高，24 h达到高峰，72 h后开始缓慢降低。本案例中，第1日，患者T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min；CRP 75.73 mg/L，PCT 4.64 ng/ml；WBC 7.49×109/L，N 5.66×109/L，N% 75.6%；随机血糖16.0 mmol/L；ESR 80 mm/h，LAC 3.5 mmol/L；2次痰培养、血培养结果均提示大肠埃希菌；双肺呼吸音粗，右肺背部闻及少量湿性啰音，左肺呼吸音减低；入院前出现畏寒、寒颤，伴有发热；意识模糊，精神萎靡，食欲不佳；糖尿病史13年，平时未正规监测血糖，长期血糖代谢紊乱，导致机体免疫功能降低，易诱发感染。故脓毒血症的诊断明确。

3.2 抗感染治疗方案的药学监护

3.2.1 明确原发感染部位：感染部位的确定有助于判断病原菌。文献报道，脓毒血症患者在发病后通常会出现发热、呼吸急促及心动过速，可由任何部位的感染引起，腹腔和肺部感染是目前最常见的引发脓毒血症的因素之一[6]。该患者入院时，T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min，咳大量黄色脓痰，双肺呼吸音粗，右肺背部闻及少量湿性啰音，左肺呼吸音减低；胸部CT检查提示双肺纹理紊乱模糊，散在小的条片影，左下肺大片状实变影，内见充气征，提示感染所致。可见，肺部感染诊断明确。

3.2.2 初始抗感染方案评价：在确认脓毒血症或严重脓毒血症尚未出现脓毒性休克时，应在1 h内尽早静脉给予经验性抗菌药物[4]。研究结果表明，对于脓毒性休克患者，每延迟1 h应用抗菌药物将增加病死概率[7]。应使用覆盖所有可能致病菌且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗。该患者在社区发病，起病急，临床表现及实验室检查、胸部CT检查结果均提示感染，考虑社区获得性肺炎。社区获得性肺炎常见的病原菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌，卡他莫拉菌，肺炎衣原体，厌氧菌和呼吸道病毒等[8]。研究结果显示，当PCT>2.63 ng/ml时，革兰阴性菌导致血流感染的概率是革兰阳性菌的6.68倍[9]。该患者PCT 4.64 ng/ml，考虑革兰阴性菌感染可能性较大。患者入院后予以头孢哌酮钠舒巴坦3.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次，治疗3 d，疗效不明显。头孢哌酮钠舒巴坦对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌和拟杆菌属等厌氧菌具有良好的抗菌活性，该药的药品说明书推荐用于严重感染时，头孢哌酮钠的日剂量可增至8 g，分为等量，静脉滴注，每8或12 h给药1次；肌酐清除率<15 ml/min者，每12 h舒巴坦的总量不可超过0.5 g。该患者使用头孢哌酮钠舒巴坦疗效不明显的原因可能是用药起点较低，用量不足，没有完全覆盖可能的致病菌。对革兰阴性菌所致脓毒血症患者采用起始联合治疗，以碳青霉烯类抗菌药物为基础的联合方案效果最好[10]。该患者感染较重，有糖尿病、高血压病史，PCT 4.64 ng/L，革兰阴性菌导致脓毒血症的可能性大，肌酐清除率15 mmol/L，舒巴坦日剂量应不超过1 g。而该患者使用头孢哌酮的日剂量为3 g，舒巴坦的日剂量为1.5 g，造成头孢哌酮剂量不足，舒巴坦超量，达不到治疗效果，同时增加了肾脏负担，且不能覆盖非典型病原体。

3.2.3 抗感染方案调整评价：患者入院后第1—3日反复发热，最高T 40.1 ℃。第3日，WBC 11.35×109/L，N% 89.5%；

PCT 10.42 ng/ml，CRP 82.15 mg/L。第4日，痰培养、血培养结果显示，大肠埃希菌[超广谱β-内酰胺酶(+)]。临床药师建议，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，给予亚胺培南西司他丁钠1.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次；联合应用阿奇霉素0.5 g，静脉滴注，1日1次。第6日，T恢复正常，PCT 3.39 ng/ml。该患者为社区获得性肺炎，支原体肺炎在成人社区获得性肺炎中占 2.0%～16.4%，且多为混合感染。混合其他病原感染是导致肺炎加重或迁延的重要原因之一[11]。四川省细菌血流感染病原菌以革兰阴性菌为主，依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和人葡萄球菌[12]，与其他地区一致[13-14]。亚胺培南对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和多数厌氧菌具有强大的抗菌活性，对多数β-内酰胺酶高度稳定；阿奇霉素对革兰阳性菌、厌氧菌、支原体和衣原体等具有抗菌活性。两药联合应用，可增强抗菌活性，扩大抗菌谱。

3.2.4 降阶梯治疗评价：一般脓毒血症等严重感染的抗菌药物疗程为7～10 d，但对于临床反应缓慢、免疫缺陷者，可适当延长疗程，一般疗程>4周或至病灶愈合、症状消失[15]。以PCT水平作为停用或继续使用抗菌药物的指标，PCT<0.25 ng/ml时，应立即停用抗菌药物；PCT水平降低≥80%，且0.25 ng/ml≤PCT<0.50 ng/ml时，应停用抗菌药物，加强观察；PCT水平降低<80%，且PCT<0.50 ng/ml时，可继续使用抗菌药物；PCT水平与峰值相比升高且≥0.50 ng/ml时，应根据药物敏感试验结果调整抗菌药物。第12日，患者PCT 0.168 ng/ml，痰培养、血培养结果均为阴性，Cre 105.1 μmol/L，肌酐清除率45.80 ml/min，体温、血常规检查结果正常。临床药师建议，将抗感染方案降为头孢他啶1.5 g，静脉滴注，每12 h给药1次，并停用阿奇霉素。当肌酐清除率为30～50 ml/min时，无需调整头孢他啶的剂量。第16日，患者PCT 0.103 ng/ml；胸部CT检查提示，左肺下叶斑片影及片状实变影，右肺下叶少许条片影，考虑感染可能；与第2日的胸部CT检查结果比较，原肺部病变及胸腔积液均有部分吸收。临床药师再次建议，经抗感染治疗，患者肺部病灶部分吸收，症状缓解，但肺部病灶未完全吸收，且患者糖尿病史长，免疫功能低下，建议给予口服头孢克肟分散片。第25日，患者WBC 3.56×109/L，N 1.48×109/L，N% 41.6%；胸部CT检查提示，左肺下叶异常密度影，病灶较前明显吸收；血糖平稳，血压正常；意识清醒，精神可，食欲佳，病情稳定，好转出院。

综上所述，临床药师全程参与了上述肺部感染伴脓毒血症的2型糖尿病患者的药物治疗，对于整个抗感染治疗方案进行了分析评价，提出了建议并得到医师采纳。临床药师应遵循循证医学、循证药学证据，掌握患者第一手资料，全程跟踪，及时评估疗效，协助医师适时调整治疗方案，发挥专业优势，为患者提供优质的药学服务。