联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术研究进展▲

谭 川 浦 涧

(1 右江民族医学院研究生学院，广西百色市 533000，电子邮箱：287345291@qq.com；2 右江民族医学院附属医院肝胆外科/广西肝胆疾病临床研究中心，广西百色市 533000)

【提要】 联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(ALPPS)为巨大肝脏肿瘤的手术治疗提供了新方法，目前已广泛应用于临床。本文就ALPPS的理论机制、适应证与禁忌证、术式的演变和改进，以及其对肝肿瘤学影响的研究进展进行综述。

提高肝功能储备是提高巨大肝脏肿瘤手术切除成功率的首要问题，对于无法Ⅰ期手术切除的肝脏巨大肿瘤，主要采用两步法切除，即先通过各种手段增加肝脏储备功能[如门静脉栓塞术(portal vein embolization，PVE)等]，待患者肝功能储备达到手术要求后，再行Ⅱ期手术切除肝脏肿瘤。然而增加肝脏储备往往需要长时间的等待，许多患者在等待中丧失了治疗的机会。联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)成功将两次手术时间间隔从传统二步肝切术的5～10周缩短到7～13 d[1]，是一种新的治疗肝脏巨大肿瘤的手术方法。

ALPPS手术开展早期，其安全性和可靠性并不佳，手术并发症发生率高达22%～87.5%，死亡率高达12%～28.7%[2-4]，但ALPPS术后90 d死亡率则下降到了7%，与传统二步肝切术的术后死亡率(6%～8%)相似[5-6]。经过不断地创新和改进，ALPPS手术正在由繁变简，手术的安全性大大提高，目前已经广泛应用于临床[7]。本文就ALPPS的研究进展进行综述。

1 ALPPS的理论基础

ALPPS能够快速诱导残肝体积增加、肝细胞肥大、肝细胞增殖，从而提高巨大肝癌的手术切除率[8-9]。ALPPS诱导肝脏再生的机制十分复杂，至今尚未被完全阐明。目前比较明确的因素有两个：一是血流动力学的改变，有研究表明门静脉血流改变是刺激肝脏再生的一个重要因素[10-11]，术后肝内血管改变，肝脏横断可能导致正常肝叶和萎缩肝叶之间的循环中断，从而降低右正中叶微循环灌注[12]。二是肝离断后引起的炎症因子的释放，有研究表明，ALPPS术后肝细胞增殖指标升高[13]，其他器官损伤或血浆注射ALPPS合并门静脉选择性结扎引起的肝肥大与ALPPS相似[14]。García-Pérez等[15]研究发现，小鼠模型中Ki-67、转化生长因子β高表达，促有丝分裂因子(白细胞介素6、肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子α)与抗增殖细胞因子(白细胞介素1β，转化生长因子β)相互作用，同时巨噬细胞通过吞噬肝细胞碎片和释放肝祖细胞激活启动子来促进肝细胞损伤后的肝祖细胞生长分化。Shi等[12]研究发现，ALPPSⅠ期术后患者Ki-67和增殖细胞核抗原阳性肝细胞数明显增加，同时ALPPSⅠ期手术可迅速诱导细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E，催化周期蛋白依赖性激酶2和周期蛋白依赖性激酶4产生，从而促进肝细胞增殖。

2 ALPPS的适应证与禁忌证

目前ALPPS尚无明确的适应证及禁忌证，但越来越多的学者强调ALPPS的术前筛查，其内容包括肿瘤类型、患者年龄、患者体重以及是否合并肝脏硬化等。其手术适应证为：(1)原发性肝肿瘤：巨大原发性肝癌，肝门部胆管癌；(2)继发性肝肿瘤：结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤肝转移及其他继发性肝转移癌；(3)肝脏良性病变：如巨大肝血管瘤、肝内胆管黏液性乳头状瘤、复杂性肝胆管结石、肝脓肿等；(4)门静脉选择性闭塞术未能使残肝体积达到目标的患者[16]。手术禁忌证为：(1)残肝体积>40%，但合并肝硬化者标准化残肝比例<36.24%者[17]；(2)重度肝纤维化[18]，轻中度患者中残肝体积<50%[19]，或者残肝体积/体重比率>0.8%者[20]，应慎重考虑；(3)全身功能状态较差，美国东部肿瘤协作组评分>1分的患者[21]；(4)国际肝脏手术组标准评分>10分者[22]；(5)有胆汁淤积及胆道支架系统者[19]；(6)年龄>60岁者手术并发症发生率大大增加[19]，也应慎重考虑手术治疗。虽然肝门胆管癌患者不是ALPPS的手术禁忌证，但是该类型患者腹腔感染和细菌血症的风险大[23]，故不建议行ALPPS手术。

3 ALPPS术式的演变及改进

ALPPS自提出以来，不断有学者尝试改进，其目的是降低手术难度、手术死亡率、并发症发生率以及增加残肝体积。改进的关键点为是否解剖第四肝段，最初解剖并切除第四肝段是为了主要防止第四肝段坏死，而近年有研究提示不用解剖及切除第四肝段也能达到经典ALPPS手术目的，并减少并发症[24]。常见的ALPPS改良术式有如下几种。

3.1 腹腔镜下ALPPS 腹腔镜下ALPPSⅠ期手术与常规开腹ALPPSⅠ期手术相似，即肝门解剖、肝实质分离以及门静脉结扎。Machado等[25]研究显示，相比于传统的开腹手术，腹腔镜手术可减少手术创伤和并发症，更好地显示横断面积和减少胆道损伤，缩短平均住院时间。Surjan等[26]研究显示，腹腔镜下ALPPS手术可减少手术创伤和全身炎症反应，同时气腹能减少肝横断术中失血量，保护肝功能。腹腔镜下ALPPS手术并发症、术后死亡率较低，但部分患者不能获得足够的残肝体积增长[25]。

3.2 微小ALPPS 微小ALPPS手术首先由de Santibaes等[27]报告，他们认为大多数患者肿瘤负荷高，且部分患者接受多次化疗，第一阶段的腹部大手术使患者面临第二阶段的不良生理状况，虽然第二阶段手术过程更快速更简单，但Ⅱ期手术大幅度切除肝脏后肝实质明显减少，使其具有较高的风险，此外，第二阶段有损伤重要结构的风险。因此，de Santibaes等的做法是尽量减少Ⅰ期手术损伤，无须肝门解剖或肝脏动员，肝横断时深度不超过3～5 cm，术后进行PVE而不是在术中进行PVE，且门静脉结扎由栓塞代替。

3.3 部分ALPPS Petrowsky等[28]报告了部分ALPPS，与经典手术相比，实质离断大于50%可触发有效肥大[14，28]，此阈值对体积增益的影响随着肝脏横截面积比例的减小而减小。此外，分裂与不分裂的肝实质平面面积增加有可能导致肝内残肝体积增长存在差异，与未分裂的实质相比，邻近的解剖区域的肥大程度更大。部分ALPPS术后预后良好可能与以下原因有关：(1)较小的I期手术损伤；(2)部分横断至肝中静脉；(3)保留中央流出道解剖结构以及严格避免在Ⅰ期手术中接触这些结构。

3.4 射频消融辅助的ALPPS Gall等[29]在ALPPS Ⅰ期用射频代替原位分割，形成残肝体积与侧叶之间的凝血带血管区，阻断并切除肝区血供，但射频消融面积不一定达到腔静脉水平，结果显示，射频消融辅助的ALPPS在以下方面优于ALPPS：(1)防止肝横断和引起胆漏；(2)减少术中失血量和手术时间；(3)减少腹膜腔的侵袭和粘连；(4)不需要使用Pringle操作，以防止肝热缺血-再灌注损伤；(5)Ⅰ期不动肝符合“不接触”原则[29-30]。这些优点降低了手术的复杂性和减少并发症的发生率，从而为ALPPSⅡ期手术奠定了基础。

3.5 其他 脉栓塞导致肝脏肥大不足是PVE手术失败的重要原因之一。Enne等[16]提出加入ALPPS程序来迅速增大肝脏残肝体积，使患者能够再次获得手术的机会。Schadde等[11]报告了一种肝段保留的ALPPS手术术式，患者行ALPPSⅠ期后，Ⅱ期手术只保留单个肝段(Ⅱ段或Ⅲ段)，部分患者保留肝Ⅰ段，该术式保留单个肝段的极限切除，为肝脏肿瘤广泛分布的患者提供了新的手术治疗思路。2015年Vicente等[31]首先报道了全机器人ALPPS手术，其具有如下有特点：机器人操作更加精准，视野更加开阔，操作更加容易，能够在一定程度上减少手术过程中的损害，从而降低术后死亡率及并发症发生率。此外，Robles等[32]于2014年提出了使用绕肝止血带代替肝脏实质横断，来阻断肿瘤血流供应，称作肝止血带压迫联合门静脉结扎二步肝切术(associating liver tourniquet and portal ligation for stage hepatectomy，ALTPS)，该术式避免了传统ALPPS解剖肝门过程中对肿瘤的挤压，符合“不接触”原则，首次报告的22例患者在术后七天残肝体积达到61%，取得了较好的临床效果。

4 ALPPS术对肝肿瘤学的影响

有学者认为，ALPPS手术违背了“不接触”原则[33-35]，ALPPS术后炎症因子、生长因子释放不仅刺激肝脏增生，还会使肿瘤生长和转移[33]，术后免疫抑制也可能导致肿瘤的生长及转移[35]。Olthof等[36]研究认为，晚期肝转移癌患者行ALPPS术后的早期肿瘤学结果并不优于接受姑息性治疗的患者。但也有学者认为，通过一系列手术方式及观念的改进，ALPPS手术已经符合“不接触”原则，且ALPPS不会影响肿瘤细胞增殖、凋亡及血管生成[37-38]。Kikuchi等[23]研究结果显示，肝细胞增殖的负调节因子如转化生长因子β和白细胞介素1在萎缩的肝叶中高度表达，而肝动脉流量尚未充分增加，肿瘤边沿可能被肿瘤周围肝实质内的水肿所掩盖，这种局部环境可能会干扰肿瘤的生长，并缩短两次手术间隔时间，联合早期切除肿瘤，有可能可以抑制肿瘤生长。还有研究显示，ALPPS与经典二步肝切术后的远期肿瘤复发率与生存时间没有差异[39]。

目前，ALPPS的手术精度不断提高，手术创伤逐渐减小，术后并发症、死亡率不断下降，为巨大肝脏肿瘤的手术治疗提供了新方法。