微乳头型肺腺癌患者术后临床病理学特征及影响因素分析

张翠翠，何 振，李少梅，汤 虹，王莉莉，吴育锋，赵冬冬，杨 莅，杨 森，徐 聪，王明月，冯 稳，王启鸣

0 引 言

肺癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，发病率逐年升高。根据解剖学部位可分为中心型肺癌和周围型肺癌；根据组织学可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌；其中NSCLC约占肺癌的80%［1-4］。肺腺癌新分类的组织学亚型与预后密切相关，原位腺癌、微浸润腺癌和附壁为主型腺癌的5年生存率近100%，而微乳头为主型和实性为主型肺腺癌患者预后最差，乳头为主型和腺泡为主型患者的预后介于以上两者之间［5-9］；有文献报道含微乳头型肺腺癌患者发生率约5.0%～19.5%［10-11］。随着“早发现、早诊断、早治疗”策略全面推广，可手术切除癌症患者人数逐步上升，然而随着诊疗技术的不断发展，很多肺癌患者亦需要术后的进一步治疗。目前术后微乳头型肺腺癌患者预后影响因素的相关研究较少。本研究通过回顾性分析术后微乳头型和非微乳头型肺腺癌患者的临床病理特征之间的关系，以期寻找影响微乳头型肺腺癌患者的预后相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2015年6月1日至2017年12月31日就诊于郑州大学附属肿瘤医院呼吸三科384例肺腺癌患者的术后临床资料。纳入有明确的术后病理资料及根治术后肺腺癌的患者。术后分期依据AJCC第7版肿瘤分期指南，肺腺癌组织学亚型的诊断标准参照2011年国际肺癌研究协会-美国胸科学会-欧洲呼吸学会制订的肺腺癌新分类。检测间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合蛋白的表达情况，并对其临床病理特征进行相关性分析。根据术后病理是否含微乳头，分为2组：微乳头型组（术后微乳头型肺腺癌，n=82）、对照组（术后非微乳头型肺腺癌，n=302）。

1.2 检测方法选用Ventana IHC方法检测ALK融合蛋白阳性与否、使用RT-PCR方法检测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变状态。结果判读参照非小细胞肺癌Ventana ALK评分解读指南，由2位经过培训的副高级职称病理科医师进行判读和分析，遵循二元评测系统，即所有结果判读为阳性或阴性。如果判读结果不一致，再由第3位正高级职称病理科医师分析得出最终决定。

1.3 观察指标分析2组间各临床病理学特征间关系，各临床病理特征与ALK融合蛋白检测结果的关系。统计分析性别、年龄、吸烟史、ALK融合蛋白表达、术后T分期、术后N分期等情况。采用Logis⁃tic回归分析肺腺癌患者的危险因素。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料采用频数描述，组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析法评价各临床病理学特征和ALK融合蛋白检测结果的关系。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本资料EGFR基因突变位点：18G719X（3.39%）、19Del（34.32%）、20T790M（4.66%）、20S768I（2.97%）、21L858R（51.27%）、21L861Q（3.39%）。微乳头型组、对照组患者年龄、ALK融合蛋白表达、术后T分期等差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 临床病理特征比较结果所有患者ALK融合蛋白检测率、总阳性率分别为81.77%（314/384）、3.50%（11/314）。微乳头型组EGFR基因突变率及年龄＜60岁人群数低于对照组，ALK融合蛋白阳性率、支气管侵犯率、脉管癌栓发生率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 Logistic回归分析结果Logistic回归分析显示：患者ALK融合蛋白表达情况、有无脉管癌栓、年龄与肺腺癌患者术后病理是否含微乳头成分相关（P＜0.05）。见表2。图1显示ALK融合蛋白阳性，脉管癌栓阳性。

表1 肺腺癌患者临床病理特征[n(%)]Table 1 Clinicopathological characteristics of the patients with lung adenocarcinoma in the MPP and non-MPP control groups n(%)

表2 微乳头型肺腺癌患者危险因素的Logistic回归分析结果Table 2 Results of logistic regression analysis of the risk factors in the patients with lung adenocarcinoma

图1 微乳头型肺腺癌患者病理图片（HE×100）Figure 1 Pathological pictures of the patients with lung ade⁃nocarcinoma（HE ×100）

3 讨 论

肺癌是世界上发病率、死亡率最高的恶性肿瘤［12-14］。目前早期肺腺癌患者最重要的治疗方法是手术治疗，但是，I A期和I B期患者的5年生存率也只有73%和58%［15］，因此，有效识别术后肺腺癌患者预后危险因素迫在眉睫。有文献报道：原发性肺腺癌中微乳头型占5.0%～19.5%［10-11］。本研究中术后微乳头型肺腺癌患者占21.35%，造成这种差异的原因可能为：各研究入选病例标准不同；样本量不同；原发性肺腺癌存在异质性，肺腺癌组织亚型大多为混合型。

Inamura等［16］报道ALK融合基因阳性病例中腺泡样组织类型更为常见；Jokoji等［17］和Sakairi等［18］发现日本人中有黏液分泌和筛孔样结构的肺腺癌患者ALK融合蛋白阳性率较高。有研究表明微乳头与不良预后相关，甚至当它们仅占1%的比例时［19-25］。本研究中A组ALK融合蛋白阳性率明显高于B组，而EGFR基因突变率在两组间无明显差异，为临床治疗微乳头型肺腺癌提供新思路。

有文献报道MIP（微乳头为主型）与EGFR（表皮生长因子受体）基因突变显著相关［26］，包括不常见的21L861Q（41.4%）突变，这类病人也会出现HER2和RET基因突变［27］。本研究中，最常见的基因突变类型是21L858R突变，但A组EGFR突变率与B组无明显统计学差异。这与既往Chao等［26］研究不相符。A组ALK融合蛋白阳性率高于B组，EGFR基因突变与ALK融合蛋白阳性同时发生的例数为0，这与该研究［28］结果一致。更进一步表明：ALK融合蛋白高阳性率可能为临床治疗微乳头型肺腺癌提供新思路。

吸烟史和ALK融合蛋白的关系尚存在争议，多数文献报道ALK融合蛋白阳性更常见于不吸烟者［29-30］，也有研究报道吸烟史不是ALK融合蛋白阳性的显著影响因素［31］，本研究logistic分析显示：有无吸烟史对术后肺腺癌患者ALK融合蛋白阳性率无明显影响。

既往研究显示：MPC是肺腺癌患者预后不良的影响因素，微乳头状生长方式为主型肺腺癌亚型较其他亚型肺腺癌患者预后差［32］。本研究Logistic回归分析结果提示ALK融合蛋白表达情况、有无脉管癌栓、年龄是影响病理是否含微乳头成分的危险因素。还有待进一步验证。

综上所述，本研究结果表明ALK融合蛋白可成为临床判断微乳头型肺腺癌的重要指标之一。临床医师应注重ALK融合蛋白表达情况、脉管癌栓、年龄等危险因素，以降低微乳头型肺腺癌的发生率。