胡薏慧,汤洁,彭朋,元唯安
(上海中医药大学附属曙光医院GCP中心,上海 201203)
药物临床试验质量管理规范(good clinical practice,GCP)在我国发展已有20多年的历史。1995年我国成立由5位临床药理专家(李家泰、桑国卫、祝骏仁、汪复、游凯)组成的GCP起草小组,起草了我国《药品临床试验管理规范》(送审稿),并开始在全国范围内组织GCP知识培训。1998年3月2日,卫生部发布《药品临床试验管理规范》(试行)。1999年9月1日,国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规范》。2003年9月1日国家食品药品监督管理局正式颁布《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)。在人类发展的历史长河中20多年并不长,但是在这短短的20多年间我国新药临床试验无论从数量还是质量上都有了长足的进展。
质量是新药临床试验的核心与灵魂。2015年7月22日颁布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号),按照“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”要求,对1 622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查,严厉打击临床试验数据造假行为[1]。这项工作犹如给我国整个新药研发领域投入了一记重磅炸弹,甚至也引起了国际同行的高度关注,被业界戏称为“722事件”或“722惨案”等等。截止到2017年6月底[1],总局共发布7期公告,决定对2 033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中申请人主动撤回的注册申请1 316个,占64.7%。发现的问题主要有以下7个方面:①临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面;②方案违背方面;③试验用药品管理过程与记录方面;④安全性记录、报告方面;⑤生物样本检测试验过程、记录方面;⑥分析测试图谱溯源方面;⑦伦理委员会主要问题。处理结果:在已核查的313个药品注册申请中,有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假,其中新药注册申请16个,仿制药注册申请17个,进口药注册申请5个。总局已发布公告,对其中30个注册申请作出不予批准的决定,并对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织(contract research organization,CRO)予以立案调查。其余8个注册申请的核查资料正在按程序处理。临床试验数据核查解开了我国药物临床试验深层次问题,使得一线工作者必须加强对临床试验过程的质量控制,确保临床试验的真实性、一致性、合规性和可靠性[2]。加强对药物临床试验阶段的质量控制,对切实保护受试者利益、提高药物临床试验的研究质量、促进我国药物的研发非常必要[3-4]。
在有资格开展新药临床试验的医院中,从事新药临床试验日常管理的部门是药物临床试验机构办公室,但是时至今日针对药物临床试验机构办公室的管理办法迟迟没有出台。同时在我国现行的《药物临床试验质量管理规范》及其他相关医疗机构的各种管理办法中,并没有对药物临床试验机构办公室在医院的定位作出明确规定,导致该部门设置及人员配置有很大的随意性,完全取决于医院管理层对新药临床试验的重视程度。有的把药物临床试验机构办公室定位为行政科室,有的定位为业务科室,还有的定位为具有行政职能的业务科室;人员配置更是千差万别,有的有10多名,有的只有1名工作人员且还是兼职的。总的来说,药物临床试验机构办公室不像医院医务、教学及科研管理部门一样是必不可少的部门,甚至有的医院该部门没有实质性运作,只是为应付国家药监部门资格认定及3年1次的资格复核检查而临时拼凑,这样造成的新药临床试验管理及质量方面的问题也就不足为奇了。
研究者是新药临床试验质量保证的核心及直接责任人,只有研究者真正全身心投入临床研究,临床研究的质量才会得到保证,否则再多的外部管理只能解决文档资料齐全等表面质量问题,无法真正解决需要研究者运用专业知识的问题,如疗效判定、不良事件(adverse event,AE)关系判断及真正意义上的受试者保护等。但是我们常听到申办者讲的一句话是“研究者对新药临床试验的热情不高”,尤其是在2015年国家开展临床试验数据核查及最高人民法院、最高人民检察院发布司法解释严惩药品、医疗器械注册申请材料造假行为之后,这种情况更加突出。
此外,现有研究受国家政策和职称考核标准引导,也多集中在基础研究领域,在医院中不少人认为搞基础研究才是真正的科学研究,医院也更热衷于建设各种各样的基础实验室。与对国家自然科学基金等基础研究申报的火热程度相比,研究人员对临床研究的热情度远远不够,这可能与临床研究周期长、需要资源整合、成果产出慢及研究过程实施难度大等有关。
临床试验方案是叙述临床试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织,包括统计学分析、试验执行和完成条件的书面文件,科学、详尽、清晰的试验方案是保证临床试验取得成功并保证其科学性、可靠性、准确性的重要依据[5]。临床试验方案设计的每一个步骤不仅需要满足方案的专业性和可操作性,还必须符合《赫尔辛基宣言》原则和相关法规的要求,如《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)[6]。由于中国医药产业以仿制药为主的历史原因,部分申办方和研究者的临床试验设计能力有限,特别是创新性试验设计( 如适应性研究、篮式研究、伞式研究等) 能力不足[7]。
“质量源于设计”是国际公认的临床试验质量管理理念,但是这一理念在我国药物临床试验实践中还存在不少问题。如纳入标准、排除标准、终止标准等描述不具体,可执行性差;设定的部分化验检查指标在部分研究中心无法开展,或是各个研究中心采用的仪器设备型号不同,无法保证多中心临床试验数据的一致性;访视时间窗设置不合理,导致超窗严重;试验流程设计不合理,未考虑到临床操作的实际情况,导致操作可行性差等。以试验流程设计为例[8],由于我国新药临床研究申办者临床研究方案设计及组织实施的总体水平偏低,因此临床研究方案设计以研究者为主。而负责研究方案设计的研究者绝大多数为相关领域的大牌专家,但是这些专家多数并不在临床试验一线,很多不直接参与临床试验具体实施过程,因此对研究方案的科学性关注较多而对试验实施环节的可操作性关注不够。例如有一个关于避孕药的Ⅲ期临床试验受试者日记卡竟然有300多页,要求受试者在1年内要按规定详细记录月经周期、服药情况及性生活情况等等,从科学性角度来看日记卡中的内容的确都是必需的,但在设计之初几乎所有的一线研究者看到受试者日记卡就觉得根本没有可操作性,也反馈给主要研究者及申办者;但是主要研究者及申办者都认为一定要坚持方案的科学性,可以通过增加研究者观察费、受试者补偿以及研究助理人员等措施克服操作性问题。结果是由于试验操作难度极大,多数研究中心不愿意参加该项研究,导致项目迟迟不能找到合适的研究中心,而已经开始入组的研究中心研究者则普遍反映由于受试者日记卡太过繁琐导致受试者入组困难、已经入组的受试者大量脱落以及超过九成的受试者没有完整填写日记卡,最后该项目只能终止。由此可以看出,试验设计者忽视了一个问题,那就是受试者是临床试验中接受试验干预和临床试验疗效的被评价主体,而研究者是试验的执行者,因此受试者和研究者的配合非常重要。若试验流程设计不合理,直接导致研究者及受试者依从性差,质量也就无从保证了。因此,设计一份合适的临床试验方案在开展临床试验的过程中至关重要。
申办者是临床试验顶层设计和质控体系的主体,是开展药物临床试验的委托人和受益人,必须保证注册申请中临床试验数据的真实、完整和规范。目前在我国的监管体系中,对申办者的监管较少,主要是对临床试验机构的监管,并未开展申办者的现场核查,导致申办者责任意识较差、对自身的职责认识不清[9]。现行的《药物临床试验质量管理规范》在第6章“申办者的职责”第39条中明确提出“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统,可组织对临床试验的稽查以保证质量。”在2016年12月1日发布的总局办公厅《药物临床试验质量管理规范(修订稿)》第4章“申办者”第29条“质量管理”中同样提到:“申办者应建立药物临床试验的质量管理体系,涵盖临床试验的整个过程,包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中重要的问题做出决策的信息采集。”更是对申办者的质量主体责任进行了界定,在临床试验管理规范指导原则(ICH-GCP)中也对此有了明确界定。从国际范围来看,申办者是临床试验质量主体,这是基本常识及原则,但是反观国内申办者的临床试验质量主体意识却不尽如人意,主要体现在国内申办者,尤其是规模较小的申办者还以为申办者只是发起临床试验、提供研究经费,而试验质量是研究者甚至是研究机构的事情。这导致在临床试验过程中并未建立有效的质量保证体系,具体体现在没有认真遴选研究机构和主要研究者、临床试验方案中对质量管理部分内容不重视、不愿意为提高临床试验质量而投入更多经费、委派的临床试验监查员水平参差不齐、临床试验监查及监查记录缺如或流于形式、未组织或不认真组织临床试验第三方稽查以及试验结题时对整个临床试验质量未做充分分析及讨论等。
临床试验过程中产生大量问题的原因之一就是信息化程度低,目前临床试验基本还基于纸质与手工管理,无论是机构工作人员还是研究人员,都需花费大量时间整理项目申请、开展、归档等资料。这种基于书面记录的方式在临床试验数据管理过程中容易造成数据缺失、信息填写不规范、信息滞后等问题。因此,为了解决药物试验的手工处理弊端,必须要推进机构信息化、自动化建设,将信息技术应用于临床试验,以更好提高临床试验质量,保证试验数据的真实准确[10-11]。
与国内其他领域内信息化手段快速普及相比较,在新药临床试验领域信息化手段无论从广度还是深度上都存在一定程度的差距。目前在国内临床试验机构中建立有完善临床试验信息系统的单位屈指可数,甚至时至今日仍有一些药物临床试验机构的研究者还手工填写辅助检查申请单,导致受试者姓名、年龄及性别等与实际不一致的问题时有发生。辅助检查结果反馈的时效性差,只能以纸质版打印报告进行判断等等,更谈不上临床试验过程(如受试者访视、合并用药检索、电子数据采集等)的信息化管理。在《药物临床试验数据核查阶段性报告》(2015年7月~2017年6月)中,针对核查发现的问题如“实验室数据无法溯源”、“合并用药漏报”、“不良事件漏报”、“心电图无法溯源”、“受试者重复入组”、“药物管理温湿度记录不全”等几乎都与信息化有关。不可否认有个别研究者有主观上的临床试验数据造假的情况存在,但是作为参与临床试验一线工作的研究者,我们深知绝大多数研究者并无主观故意造假的初衷。其实临床试验质量出现问题有很多客观的原因,其中临床试验信息化手段的滞后就是其中很重要的一条,例如“受试者重复入组”、“合并用药漏报”、“不良事件漏报”的多数原因是由于无法有效查询相关信息造成的,如研究者关于受试者有没有同时参加其他临床试验只能靠询问受试者,如果受试者没有把参与其他试验、合并用药及其他科室就诊的真实情况告诉研究者,在信息化滞后的背景下就很容易造成上述信息的漏报,研究者除此之外没有更多的手段进行数据收集。国家相关部门已经对此类情况有所关注,例如在2016年12月1日发布的《总局办公厅公开征求<药物临床试验质量管理规范(修订稿)>的意见》第十九条就提出“遵守试验方案…,(五)受试者进入临床试验后,研究者应控制合并用药,尤其是同类药品的使用。”
药物临床试验管理部门设置及人员配置有很大的随意性,很大程度上取决于医院管理层对新药临床试验的重视程度,所以首要任务就是让医院管理层看到新药临床试验能给医院带来哪些受益。新药临床试验能给医院带来经济效益?这些经济收益对大型公立医院来说几乎可以忽略不计,而且新药临床试验周期长、风险大,弄不好还会因为受试者发生严重不良事件(serious adverse event,SAE)等给医院带来风险,或者因为临床试验数据质量问题受到监管部门的处罚。新药临床试验能给医院带来科研效益,因为开展新药临床试验的过程,尤其是开展高水平国家多中心临床试验,能让我们的研究人员接触到国外最新临床研究相关领域的进展,对提高研究人员的水平具有很大帮助。综上所述,关于“新药临床试验能给医院带来哪些受益”的问题,个人认为对公立医院来说,新药临床试验带来的最大受益是让研究者能够获得规范化临床研究科研训练的机会、接触新药研发最前沿的信息,最终形成一支小到所在医疗机构,大到整个国家临床研究及新药研发的人才队伍,这将对整个行业具有重要的战略意义。笔者认为最有效的方式是要从国家整体层面明确药物临床试验管理部门定位、职能和人员配置及专业要求做最低水平的限制。
笔者针对“如何培养临床研究者的研究热情”的问题在前期专门做了一个小样本的调研,具体问题:您不愿意承担新药临床试验的原因有哪些?(单选)答案有4个:①研究观察费低,付出劳动与所获得经济收入不成正比;②新药临床研究质量要求高,要频繁接受各种检查;③医教研任务重,无更多时间及精力参与其中;④新药临床研究不在医院考核之列,对职称晋升及科研考核意义不大。此次调研共发放100份调研问卷,回收有效问卷82份,被调研对象均为三甲医院医生,回收有效问卷中正高职称18人、副高职称40人、中级职称24人。结果有68.3%的研究者选择了“新药临床研究不在医院考核之列,对职称晋升及科研考核意义不大”,14.6%的研究者选择了“新药临床研究质量要求高,要频繁接受各种检查”,12.2%的研究者选择了“医教研任务重,无更多时间及精力参与其中”,而只有3.6%的研究者选择了“研究观察费低,付出劳动与所获得经济收入不成正比”。此结果在一定程度上反映了研究者不愿意承担新药临床试验的真实原因,主要为新药临床试验并不在医院的科研考核之列,研究者从事新药临床试验对自己职称晋升及科研考核的意义不大,短期内见不到明显受益。根据前期的调研,建议:①为切实提高我国新药临床研究的质量,政府食品药品监督及医院主管部门应考虑鼓励并引导医院在对医生考核时把承担新药临床研究纳入考核体系,比如作为新药临床研究项目主要研究者(PI)的医生可以视同承担一项国家或省部级科研课题,这样对引导医生更积极参与新药临床研究有重要意义。②建立与国际接轨基于临床特点的人才评价标准,改变目前广大医生去申报基金从事基础研究状态,积极引导临床医生开展临床研究,真正发挥其业务专长,提升我国整体医药水平。③在职称晋升方面对从事临床试验的研究人员要开辟通道。因此政府部门在制定相关政策时有必要把新药临床试验纳入医院考核之列,更有必要引导医院把开展新药临床试验纳入医生的科研考核之列,当然这只是目前阶段的权宜之计,长期来看根本解决之道在于让广大医生实实在在认识到新药临床研究的重大意义,把积极从事新药临床研究作为医生内在的动力及使命。
一个兼顾科学和伦理学原则,具有较强可操作性的临床试验方案的制订,是科学、客观、公正评价新药有效性和安全性的基础,对新药的成功研发具有重要意义[12]。①科学性:药物临床试验方案设计可参考国家食品药品监督管理总局发布的《中药新药临床研究一般原则》和一系列治疗疾病的临床研究技术指导原则,以及NIH-FDA IND/IDE Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案模板。该模板由美国国立研究院(NIH)资助,用于向美国食品药品监督管理局(FDA)提出新药临床试验申请(IND)或研究性器械临床试验豁免申请(IDE)的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究[8]。②伦理性:伦理设计应遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药物临床试验质量管理规范》的原则,使受试者的尊严、权利、安全和健康得到保证[6]。临床试验方案设计应认真评估试验的利益与风险、权利与隐私(代码),试验研究遵循自愿参加原则,过程中不应对患者带来身心方面的伤害[13]。③可行性:要采纳一线研究者及监查员等试验具体操作人员的意见和建议,充分考虑受试者的依从性,让临床试验的方案设计更接地气。如此满足以上3点,真正把“质量源于设计”的理念贯穿到临床试验全过程中,才能从源头上保证临床试验的质量。
申办者应尽的责任有:①提供足够的经济支持,以此来保证试验的顺利进行。②建立完善的临床研究管理体系及文件支持,包括标准操作规程、制度和职责等,使工作流程管理清晰。③拥有一支强大的质量监查团队并保证人员的充足。④试验过程配备临床研究协调员(CRC),并对其进行定期考核。⑤对项目进行持续监查和促进,定期对质控中发现的问题进行分析归纳,切实发挥质控对项目质量保障的作用,并且尽可能保证试验的稽查频率以及稽查质量。申办者通过建立完善的临床试验质量控制体系,针对不同方案建立基于风险的质控体系,尤其在试验启动会的前期,应加强对方案依从性的质量控制和监查,力争在项目开展的早期发现问题、解决问题,并在后续研究中避免重复问题的发生[8],这对项目的整个质量起着决定性作用。
笔者所在的机构,在临床试验实践过程中编制了诸多针对申办者相关的SOP,主要是对监查稽查的管理:①在临床试验协议中明确监查频率(根据项目实际情况由申办方、研究者与机构办商定);②临床试验开始前监查员需签署《监查员告知书》;③临床试验实施过程中监查员每次须到机构办签到,并将书面的《监查记录表》交机构办;④机构质控部门不定期抽查项目质量并结合书面《监查记录表》考核监查员工作质量;⑤年底机构质量保证部形成《监查员考核》材料并盖章后书面寄送申办方管理层;⑥临床试验协议中明确要求进行第三方稽查,必要时请参加数据核查检查员进行稽查;⑦临床试验协议中明确稽查的时间节点(入组病例数占本中心合同总病例数10%及100%时)。通过以上SOP来辅助提高申办者的质量责任主体意识,保证临床试验的质量,加快信息化建设。
医疗机构与主要研究者应采取措施,运用信息管理系统,对临床试验进行科学管理,确保临床试验质量。借助临床试验系统或者医院信息系统(HIS)等系统,对入组的受试者再次就诊或开药时给予提醒,避免或减少违背方案的合并用药或治疗;借助电子日记卡等便捷的记录形式,适时提醒受试者用药,随时提醒记录中发现的问题[8]。
笔者所在的机构,借助“十三五”重大新药创制 GCP 平台建设,对信息化建设做了大量的工作,其中2项重点任务是:①建成基于 HIS 的临床试验合并用药及不良事件数据检索平台。合并用药及不良事件信息是临床药物试验过程中的重要数据,其中合并用药信息主要来源于临床医疗数据。本中心建立合并用药及不良事件数据检索平台,与医院系统进行数据交互,通过接口获取完整、第一手临床医疗数据,为研究者提供充足的数据参考,保障临床药物试验规范、有效开展。②移动应用APP。通过移动应用,将部分工作从固定模式转变为移动模式,优化试验流程,提高工作效率,尤其在受试者APP方面,更是能精确把握每个受试者依从情况,大大提高工作效率和试验质量。
我们更希望的是,尽早建立我国药物临床试验信息化系统,实现数据共享,既方便试验信息的查询,又可提高工作效率,还方便监管部门随时调查药物临床试验开展状况[9]。
综上所述,GCP真正在我国发展的历史只有20多年,与GCP实施之前相比较,我国新药临床研究的整体水平取得了显著进步,但是与发达国家进行横向比较,我国新药临床研究无论是从设计水平还是研究理念上均还存在不小差距。可喜的是我国及整个行业都关注到了相关问题并且在大力改进,尤其是在国家食品药品监督管理总局发布2015年第117号公告,开展临床试验数据核查后有了明显提升,而且2017年我国加入了ICH-GCP,因此完全有理由相信,在可预期的一段时间内,我国新药临床研究的水平必将取得实质性的进步。