重视非酒精性脂肪性肝病并发的骨质疏松和肌少症

曾民德

骨骼和骨骼肌的解剖结构与生理功能有紧密关联。肌收缩是相连骨最大负重来源，而骨组织强度是由其负重决定的。肝脏、骨骼和骨骼肌所产生的细胞因子影响着彼此间代谢功能。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与骨质疏松(OP)及肌少症(SP)之间存在着共同的发病机制。近来认为，它们相互间呈因果关联可促使临床结局恶化，应引起高度关注[1-2]。

一、OP与SP的定义及其检测

(一)OP OP为成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收失衡，表现为骨密度和骨质量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加及骨折风险增高。诊断金标准为双能量X线吸收(DXA)测定骨矿质密度(BMD)，与同性别健康成人比较，BMD<-2.5 SD诊断为OP。超声定量BMD、CT显示骨结构、MRI显示骨髓脂肪组织(MAT)增加等是辅助评估手段。生化评估指标包括血清钙、磷、碱性磷酸酶、尿钙/肌酐比值、铁蛋白、维生素D(VD)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、骨钙蛋白(OC)、骨桥蛋白(OPN)、骨硬素(Sclerostin)、骨保护素(OPG)、Dickkopf相关蛋白1(DKD-1)、Kappaβ因子激活物受体的可溶性配体(RANKL)、鸢尼素(Irisin)、I型胶原N端前肽(PINP)、I型胶原C端肽交联(S-CTX)等[3-4]。

(二)SP SP为骨骼肌合成/分解代谢失调，表现为系统性骨骼肌质量、强度及其功能丢失。DXA或生物阻抗分析(BIA)测定附肢骨骼肌肉质量(ASM)、骨骼肌肉质量指数(SMI)，与同性别参照人群均值比较，ASM<2 SD或SMI<1 SD诊断为SP。ASM/BMI比值作为肌少症指数(SI)，其截断值男性≤37,女性≤28。肌功能下降常用手臂握力下降及6 min步行距离(6MWT)<250 M评判，肌脂质积聚也是肌功能下降评估参数。SP的生化指标包括VD及VK、转氨酶、GGT、CRP、支链氨基酸(BCAA)、血氨、血尿酸、晚期糖化终末产物(AGE)、短链脂肪酸(SCFA)、Perilipin2、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、FetuinA、FGF21、Myostatin(MSTN)、Irisin、肌酸激酶、肌酸磷酸激酶等[5-8]。

二、NAFLD并发OP和SP的患病率

(一)OP/SP流行病学调查 OP/SP的患病率增加有明显的年龄/性别依赖性特点。骨骼与骨骼肌生长类似，45～50岁达到一生最高峰，此后逐渐减少，女性绝经后减少加快。肌质量每年减少约1%～2%，60岁后每年减少3%。无论男性或女性，80岁左右就可能有超过30%的人会罹患OP与SP[2]。目前我国50岁以上人群OP患病率女性为20.7%，男性为14.4%。预计到2050年OP患病人数将超过2亿人口[9]。

(二)NAFLD并发OP的患病率 Chen 等[9]对4 318例NAFLD与17 272例无NAFLD对照随访10年发现，NAFLD发生OP的相对风险比值(HR)较对照组增高为1.35，≥65岁与<65岁相比HR增高为3.37，男性与女性相比HR增高为4.18。Ahn等[11]研究脂肪肝指数(FLI)与BMD的关联，发现男性50岁以上者腰椎、髋骨、股骨颈和整体BMD与FLI呈负相关，但女性不存在FLI与BMD负相关现象。Kim等[12]报道，NAFLD有纤维化(LS>7 Kpa)者OP患病率为25%，而无纤维化者则为11.9%。Chen等[9]报道，对938例绝经后NAFLD研究发现，OP患病率为26%，代谢综合征(MS)患病率为24.7%，中、重度NAFLD(SNAFLD)联合MS对OP产生明显影响，相互作用的相对额外风险(RERI)为2.5，归属比(AP)为0.45，协同指数(SI)为2.2，提示SNAFLD和MS是OP发生的独立危险因素。

(三)NAFLD并发SP的患病率 Hashimoto等[13]报道，有糖尿病(DM)的NAFLD与对照组比较，脂肪肝衰减参数(Cap)与SMI负相关仅见于男性，未见于女性。Koo等[14]对309例NAFLD研究发现，无NAFLD与NAFL、NASH的SP患病率分别为8.7%、17.9%及35%，纤维化(≥F2)者SP患病率为46%，而无明显纤维化者则为25%。Petta等[15]对225例NAFLD的研究也表明，无纤维化者SP患病率为22%，而≥F3的纤维化者则为67%。终末期肝病(ESLD)者60%以上存在SP。

三、NAFLD并发OP/SP的临床后果

OP为继心血管疾病(CVD)、肿瘤及DM之后的全球第四位多发性疾病，NAFLD为全球第一大肝病。SP可促使NAFLD发生风险增加2.3～3.3倍，NASH发生风险增加2.5倍，纤维化发生风险增加2倍[16]。NAFLD并发OP/SP进一步扩大NAFLD为一种系统性疾病的内涵。患者出现生活质量下降、住院治疗增多、ESLD并发症增多、病死率增高、丧失肝移植指征并增加移植后死亡率，CVD及全国死亡率增高[17]、校正伤残后寿命年降低等不良后果。

OP/SP引起的跌倒和骨折是两个很有临床意义的表现。跌倒诱致伤残和脑卒中，并促使发生OP/SP相关性骨折。过去20年，OP/SP相关性骨折引起的死亡率增加2倍[3]，男性NAFLD的OP性骨折风险性即使校正年龄后仍增加2.5倍，而女性OP性骨折风险增高主要见于伴有MS/DM者[18]。

四、NAFLD并发OP/SP的发病机制

(一) 共同发病机制

1. 共享调控基因：FAM210A是对骨细胞和骨骼肌细胞代谢调控的关键共享基因，该基因缺失诱致OP/SP一起发生[2]。

2. 细胞衰老： 衰老是细胞应激反应，使细胞周期不可逆性从G1到S期减弱。氧化应激、蛋白质糖化及脂毒性等可诱致肝脏、骨骼及肌细胞衰老，释放衰老相关分泌表型(SASP)，包括促炎/趋化因子及基质降解酶等，只要有10%～15%的衰老细胞量就可诱致组织功能障碍[19]。

3. 体力活动(PA)少：降低能量底物可利用性，细胞增生减少。Irisin是一种肌细胞因子，也可由肝脏和脂肪组织分泌，其介导骨和肌肉对PA的代谢对话，PA使血浆Irisin水平提高。NAFLD患者本已存在低水平Irisin，PA少进一步降低其水平，削弱肌蛋白合成，并抑制成骨细胞增生和分化[1，20]。

4. VD缺乏：VD是类固醇衍生物，其受体(VDR)表达于全身多种器官，除调节钙磷代谢外，还有免疫调节、激素分泌、细胞增生/分化的调节功能。VD缺乏诱致肌组成改变伴体积缩小，骨形成减少伴骨吸收增加[1，4，20]。

5. SCFA降低：肠道菌群改变，不能将复杂食物大分子转化为可吸收营养物如SCFA,SCFA降低影响线粒体能量代谢，降低胰岛素敏感性，促使骨骼和肌稳态失调[8]。

6. 胰岛素抵抗(IR)：诱致肌蛋白合成减少而分解增加、成骨细胞增生/分化减少、胶原合成增加[1，3，20]。

7. 慢性炎症：TNFα/NFκB可能是介导炎症性OP/SP进程的主要通路。炎症诱致肌细胞凋亡，合成代谢障碍，肌纤维氧化能力减弱和脂肪细胞转化增多；炎症诱致骨吸收增加及骨更新障碍，并诱致OPG及OC水平降低。OC由成骨细胞产生介导骨与骨骼肌对话，肌肉的OC信号调节糖脂代谢，OC的降低对OP/SP的发生都有影响[1，3，20]。

8. GH/IGF-1轴：血中IGF-1水平80%来自GH诱致肝产生，而IGF-1是GH活性主要介导物。NAFLD患者GH和IGF-1水平均降低，GH/IGF-1轴的抑制诱致细胞衰老，内质网应激(ERS)、促炎/促凝血/促纤维化介质增多，诱致成骨细胞生长受抑，肌纤维减少和肌力减退[1，3，5]。

(二) NAFLD并发OP的其他相关机制

1.骨形成低 (1)骨硬素增高/DKK-1下降：这两种骨细胞因子通过对Wnt/β-catenin信号通路调节影响骨形成；(2)瘦素增高/脂联素下降：骨细胞增生和矿质化障碍；(3)Fetuin A降低：骨组织可溶性胶体矿质蛋白复合物形成减少影响骨形成[3]。

2.骨吸收增加 (1)OPN增高：OPN为分泌型磷酸蛋白1(SPP1)，由肝细胞、骨细胞和炎症细胞产生，NASH时其水平增高可刺激破骨细胞移行及基质纤维化；(2)OPG/RANK/RANKL轴：OPG为糖蛋白，在肝和破骨细胞等组织表达，有调节免疫与代谢、维持骨稳态的作用；RANK属TNF受体超家族成员，可介导激活破骨细胞生成的信号，其配体RANKL在破骨细胞和基质细胞表面表达，OPG与RANKL结合可抑制RANK/RANKL相互作用，从而抑制破骨细胞活性，NASH时OPG/RANKL比值降低促进破骨细胞活性[3-4]。

3.骨基质蛋白改变 (1)基因多态性：VDR基因、I型胶原AI基因、IGF-1基因等多态性诱致基质易感性改变；(2)性腺功能低下诱致基质合成缺陷；(3)低VK可改变OC活性，诱致基质代谢紊乱；(4)基质胶原蛋白增多：SASP、SCFA、TNF受体相关因子(TRAF)、骨硬素、OPN等均起促进作用；(5)MAT的增加影响骨能量代谢和骨更新[3]。

(三) NAFLD并发SP的其他相关机制

1.快肌纤维向慢肌纤维转化[27]SP的肌纤维减少中快肌纤维减少更明显，快肌纤维向慢肌纤维转化使肌力日趋降低。慢肌纤维为低疲劳性，氧化能力较高，ATP产生以脂肪酸为底物；快肌纤维则为快疲劳性，肌收缩力与收缩速度高，氧化能力低，ATP产生以葡萄糖为底物。肌纤维型转化常发生于肥胖和DM者，过氧化物酶增殖体激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)作为辅调节物，与PPARs、雌激素受体、甲状腺受体、孤独受体相互作用，可促使快肌纤维转为慢肌纤维。

2.肌稳态失调 (1)肌生长及自我修复失调：ERS诱致起正性调节物作用的胰岛素和IGF-1活性下降；而起负性调节物作用的MSTN、血管生长素样蛋白4(ANGPTL4)、FGF21、棕榈酰酯、FetuinA、肝细胞衍生纤维蛋白原相关蛋白1(HPS1)等增高，其中MSTN最具代表性，它是蛋白质合成和再生抑制物，还可通过增加泛素蛋白酶和自噬介导蛋白分解；(2)IR诱致餐后外周血管扩张反应缺陷，影响代谢底物输送；[8](3)肌蛋白合成/降解失衡：精氨酸和BCAA缺乏诱致合成减少；而自噬、缺氧诱导因子1(H1F1)、Perilipin 2、AGEs、血氨和尿酸增高等可诱致蛋白分解增加[5,7]。

五、防治策略

(一)生活方式干预和预防措施 避免酒精、果糖摄入过多和西方式饮食结构，因它们可诱致系统性慢性低度炎症。低钠血症可促进骨折风险增加，但高盐饮食可诱致IL-17产生[18]。蛋白质摄入应维持每日1.3 g/kg体质量[9]，血浆VD水平不低于30 ng/mL。多暴露阳光和运动，由于患者缺乏PA能力，应指导合适运动类型并注意其安全性。应提防长期服用糖皮质激素、肿瘤化疗药、抗癫痫药及抗病毒药阿德福韦酯等可能诱发OP。

(二)药物治疗 (1)OP：酌情应用钙剂、VD3、VK、降钙素、抑制RANKL结合的单克隆抗体狄诺塞麦、抑制骨硬素的单克隆抗体罗莫素珠、抑制破骨细胞活性的双膦酸盐、促进骨形成的重组PTH(特立帕肽)、选择性雌激素受体调节剂雷诺昔酚、抗衰老细胞组合剂(Senolytic，达沙替尼联合槲皮素)等药物[21]。双膦酸盐为FDA批准的一线药物，就其对骨亲和力相比较，唑来膦酸>阿仑膦酸钠>伊班膦酸盐>利塞膦酸盐，长期服用双膦酸盐可出现胃肠道不良反应和肝肾毒性等，需减量或停用。(2)SP：补充VD、BCAA、β羟β甲基丁酸(HMB)及HMB联合VD复合物。对无法耐受抗阻功能锻炼的老年人可酌情应用睾酮及IGF-1补充治疗，以促进蛋白质合成，对有高氨血症和高尿酸血症者也应相应处理，以减少蛋白质分解代谢[6-7]。目前正在研发的有MSTN拮抗剂、mTOR1抑制剂、选择性雄激素受体调节剂(SARMS)及钙神经素(Calcineurin)等，以增加肌量及收缩功能。

六、结语和展望

NAFLD与OP/SP之间存在着重叠、相加及协同效应的关联，这种关联已构成“悄无声息的流行病”威胁。这超出了我们对现有的NAFLD病理生理学认识范畴。特别是目前采用的OP/SP诊断金标准和动态监测手段在临床实践中有一定的困难，极需提高认知度，加强多学科协作，并制定相应的临床实践指南。其中防治跌倒及骨折已成为当今医学界乃至全社会面临的巨大挑战，不能回避。美国已提出预防跌倒的医学模式及流程扩大策略(STRIDE)，强调在个体中找到最需要优先考虑的高危因素实施干预。期望我国也能在此领域有所作为，致力将其加入“健康中国2030”的总体行动中去。