已有基础肝病患者发生药物性肝损伤的监控和管理

陈军

会议第一专题对已有慢性肝病患者发生药物性肝损伤(DILI)的概率、风险、类型和监控管理进行了报告和讨论。

NIH肝病研究所的Jay博士就已有慢性肝病患者是否更容易发生DILI；一旦发生，是否会更加严重；发生DILI的类型与药物品种的关系；肝损伤的类型与原有慢性肝病的关系等问题进行了讲述。特异质性DILI在原来有肝病和无肝病患者中发生的概率是相似的，与药物的剂量无关，与机体对药物的敏感性相关，发生的概率较低，如异烟肼为1/1 000，阿莫西林/克拉维酸为1/2 500，但原有肝病患者会出现更加严重的肝损伤和预后，例如在阿奇霉素、他汀类药物、硫唑嘌呤、非甾体抗炎药、氟喹诺酮类药物导致的致死性肝损伤案例，大部分发生在原来有肝病(通常为酒精性和非酒精性脂肪肝)的患者。而对于固有性肝损伤，或者药物直接导致肝损伤患者，如使用APAP或者肿瘤化疗药物时，原有肝病患者更容易出现DILI，如HCV患者更容易发生肝窦阻塞综合征，慢性酒精性肝病患者在使用正常剂量的APAP时也容易发生肝损伤。他建议将抗肿瘤单抗导致的HBV再激活、抗HIV药物导致的HCV恶化或HCV再燃、激素导致的NASH加重等定义为除特异质性、固有性肝损伤之外的第三种类型肝损伤。免疫诱导药物，包括重组细胞因子、免疫检查点抑制剂、酶抑制剂导致的肝损伤均归于此类。其中免疫检查点抑制剂导致的肝损伤并不少见，发生率在1%～5%，因此成为本次会议持续关注的热点。此类肝损伤多表现为自身抗体多为阴性的自身免疫性肝炎样，需要激素治疗。肝病治疗过程中治疗药物本身所具有的肝脏毒性也受到了关注，例如作为胆酸合成和FXR合成抑制剂的奥贝胆酸，已经被FDA批准用于PBC的治疗，批准的基本原因是可以降低PBC患者的AKP水平，但对肝组织学改善、生活质量、肝纤维化和临床预后改善不明显，尤其是缺乏对肝硬化患者的评估数据，FDA已经报告有19例患者发生严重肝功能失代偿，甚至严重肝衰竭死亡。因此，对Child分级B和C的肝硬化患者不合理剂量使用该药品发布了黑框警告。

FDA的Kim博士重点报告了在肝病治疗中，血液和肝细胞的药代动力学以及药效学检测对安全用药的影响，认为由于肝脏是参与清除药物的主要器官之一，慢性肝病患者的剂量选择一直是很具挑战性, 肝功能的变化可以改变药物的分布, 从而导致同一药物在疗效和安全性方面产生不同。理想情况下, 完善不同程度肝功能损害患者的临床疗效试验，可以为这类患者群体提供更好的安全性和疗效依据。当临床试验不包含肝功能损害患者时，其给药策略便是基于和没有肝功能损害的患者的有效性和安全性相匹配的剂量。对于治疗慢性肝病的药物, 肝功能损害的程度可能会随着疾病的发展而变化, 而对于不同程度的肝功能损害患者则需要确定所给剂量的有效性和安全性。因此，预期的给药策略还需要考量，并且还需要制定一个在治疗期间连续监测肝功能变化的方案，从而尽可能避免药物性肝损伤的发生。

北卡罗来纳大学的Brouwer博士重点报告了肝转运蛋白在DILI发生中的作用。位于肝细胞基底外侧和小管膜上的肝转运蛋白能够转运许多化合物，包括胆汁酸、药物和代谢物。肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可能改变其表达、定位和/或功能，从而影响药物疗效和/或毒性。该研究团队最近通过一种代谢稳定的肝胆造影剂99mTc-mebrofenin来评估NASH对转运体蛋白功能的影响。该造影剂通过有机阴离子转运多肽(OATP1B1和OATP1B3)转运至肝细胞内，并且几乎完全通过多药耐药相关蛋白(MRP2)分泌到胆汁中。与健康受试者相比，经活检证实的NASH患者的全身和肝脏99mTc-mebrofenin暴露量分别增加了约2倍，原因是肝脏摄取减少和胆道清除受损。另NASH患者肝组织中有机溶质转运体α/β的表达增加。OSTα/β是一种高度诱导的基底外侧转运体，由farnesoid x受体(FXR)激动剂(如鹅去氧胆酸)上调，当肝细胞中的胆汁酸浓度升高时，可以作为胆汁酸流出的“安全阀”。在NASH患者，血清总胆汁酸浓度增加，包括更多的疏水性和细胞毒性物质。NASH患者肝脏转运体的改变，加上细胞毒性胆汁酸暴露增加，可能使一些NASH患者易患胆汁酸介导的DILI。

在已有基础肝病患者发生药物性肝损伤的诊断和监控管理上，目前还面临很多挑战，尤其是已有基础肝病对药代动力学以及药效学影响、转运蛋白影响还值得进一步关注和研究。此外，在临床上如何区分肝损伤是由基础肝病还是药物引起，在目前缺乏特异性DILI生物标志物情况下，都是我们所面临的难题，需要进一步研究探索。