恩替卡韦对乙型肝炎合并2型糖尿病患者肾功能的影响

许书慧 郑地明 钟瑛 曾少芬

证据表明部分慢性乙肝患者使用抗病毒药物治疗后出现肾功能损伤的情况，然而肾功能损伤的发生机制并不明确[1]。有研究发现3%～5%的慢性乙肝患者合并有2型糖尿病，对于此类患者而言，采用抗病毒治疗是否会导致患者肾功能损伤临床报道较少。本研究以近年来我院收治的若干慢性乙肝合并2型糖尿病的患者为研究对象，分别给予阿德福韦酯、恩替卡韦两种抗病毒治疗，并分析了患者肾功能变化情况，以期为临床治疗提供参考。

资料与方法

一、 资料

研究对象均为乙肝合并2型糖尿病患者137例，纳入时间在2014年4月—2015年5月，以治疗方案不同分成2组，对照组64例、研究组73例。乙肝参照《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中标准，2型糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南》[3]中标准。对照组：男37例、女27例，年龄(51.39±12.04)岁，乙肝病程(5.12±3.05)年，谷丙转氨酶(ALT)(146.28±26.41)U/L，脱氧核糖核酸(HBV DNA)(5.69±0.82)lg/mL。研究组：男42例、女31例，年龄(50.75±12.49)岁，乙肝病程(5.07±3.11)年，ALT(147.19±29.52)U/L，HBV DNA(5.72±0.87)lg/mL。组间一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院委员会审批。

纳入标准：(1)符合诊断；(2)可坚持治疗；(3)遵守医嘱；(4)耐受药物，不过敏；(5)签署治疗知情同意书。排除标准：(1)感染其它病毒或其它原因造成肝部、肾部疾病；(2)治疗期间服用其它和本研究无关的药物或采取其他治疗方案；(3)特殊人群，例如残障、精神异常、孕妇、儿童、肿瘤患者等；(4)发展为肝硬化；(5)合并严重糖尿病并发症。

二、方法

对照组：给予阿德福韦酯(正大天晴药业集团股份有限公司 ，国药准字H20060666 )治疗，每次1粒(10 mg)，每天一次，治疗24月。研究组：给予恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)治疗，0.5 mg/次/d，每天一次，治疗24月。

三、 观察指标

(1)HBV DNA转阴率：聚合酶链式反应法检测，美国ABI公司2720-PCR热循环仪，转阴标准：低于PCR检测值；ALT复常率：丙酮酸氧化酶法检测，深圳市库贝尔生物科技有限公司iChem-530全自动生化分析仪，复常率标准：恢复正常水平(0-40 U/L)；糖尿病控制率：罗氏血糖检测仪检测，控制标准：空腹血糖≤9.00mmol/L，餐后2 h血糖≤12.00 mmol/L，糖化血红蛋白≤9%。以上指标均在治疗1年后进行统计。(2)血清肌酐(SCr)水平：ELISA法检测，设备同ALT。(3)肾小球滤过率估算值(eGFR)：采用CKD-EPI公式计算。在治疗前、治疗6个月、1年和2年三个时点进行检测。(4)服药期间不良反应。

四、统计学方法

结 果

一、治疗1年后疗效比较

经过1年的治疗期，在HBV DNA转阴率上，研究组明显较对照组高[50/73(68.49%)比31/64(48.44%)]，(P<0.05)；在ALT复常率上，研究组明显较对照组高[56/73(76.71%)比34/64(53.13%)]，(P<0.05)；在糖尿病控制率上，研究组明显较对照组高[53/73(72.60%)比32/64(50.00%)]，(P<0.05)。

二、不同时点组间SCr比较

在治疗前，两组SCr基线值处于相当水平(P>0.05)。在2年的治疗观察期，对照组SCr水平呈现逐渐升高趋势，在治疗1年及2年时点，SCr水平均明显较治疗前高(P<0.05)；研究组在治疗期间的水平处于稳定状态，和治疗前比，差异微小，无统计学意义(P>0.05)；在治疗1年及2年，研究组SCr水平均明显低于对照组(P<0.05)。

三、不同时点组间eGFR比较

在治疗前，两组eGFR基线值处于相当水平(P>0.05)。在2年的治疗观察期，对照组eGFR水平呈现逐渐下降趋势，在治疗1年及2年时点，eGFR水平均明显较治疗前低(P<0.05)；研究组在治疗期间的水平处于稳定状态，和治疗前比，差异微小，无统计学意义(P>0.05)；在治疗1年及2年，研究组SCr水平均明显高于对照组(P<0.05)。

表1 不同时点组间SCr比较(±s，μmol/L)

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，△P<0.05

表2 不同时点组间eGFR比较(±s，mL/(min·1.73 m2))

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，△P<0.05

四、不良反应情况

服药期间，两组均有不良反应发生，对照组头痛2例(3.13%)、乏力3例(4.69%)、恶心呕吐2例(3.13%)、腹胀2例(3.13%)、总发生6例(9.38%)。研究组头痛1例(1.37%)、乏力2例(2.74%)、恶心呕吐2例(2.74%)、腹胀1例(1.37%)、总发生5例(6.85%)。两组在各个症状发生率上的差异较小(P>0.05)，在总发生率上，组间表现差异也无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

阿德福韦酯或恩替卡韦均能有效促进慢性乙肝患者肝功能恢复，抑制乙肝病毒复制[4-5]。但有研究报道慢性乙肝患者单独使用阿德福韦酯治疗12个月后既可能出现肾功能损伤，且导致的肾功能损伤呈现出剂量依赖性的特点[6]。恩替卡韦是另外一种临床应用广泛的抗病毒药物，相较于阿德福韦酯而言，目前的研究结果倾向于认为该药物对患者肾功能无明显影响[7]。

近年有研究发现慢性乙肝患者合并2型糖尿病的情况越来越多，由2型糖尿病导致的肾功能损伤并不少见，因此对于乙肝合并2型糖尿病的患者而言，明确采用抗病毒药物是否会导致患者肾功能加重损伤有重要意义。本研究组随访结果发现采用阿德福韦酯治疗的患者，SCr水平有逐渐升高趋势，在治疗1年及2年后两个时间点SCr水平升高程度与治疗前相比均有显著性差异；而采用恩替卡韦治疗的患者在治疗1年及2年后两个时间点SCr水平并无逐渐升高趋势，此结果提示恩替卡韦相较于阿德福韦酯对慢性乙肝合并2型糖尿病患者肾功能没有明显影响。本研究发现阿德福韦酯会导致患者肾小球滤过率下降，而恩替卡韦则对患eGFR水平影响较小，此结果同样提示恩替卡韦相较于阿德福韦酯对慢性乙肝合并2型糖尿病患者肾功能影响较小。

综上所述，本研究组认为恩替卡韦在有效治疗乙肝的同时，对患者肾功能影响较小，安全性高，尤其是对于已经有肾功能损伤的患者，可优先选用恩替卡韦。