慢性肝病患者应用他汀治疗的安全性及肝脏获益

黄磊杰 范建高

他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降血脂、抗氧化、抗增殖、抗炎、改善内皮细胞功能等广泛生物学作用，作为一线推荐药物用于动脉硬化性心脑血管疾病的预防和治疗。由于他汀有导致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的风险，传统观点认为慢性肝病患者需谨慎处方他汀以免增加肝脏损伤。然而，临床上罕见他汀导致的严重药物性肝损伤，慢性肝病患者应用他汀并不比普通人群更易出现不良反应，最近不断有研究发现他汀有抗肝脂肪变、抗炎、抗纤维化、降低门静脉压力等功效，有可能让服用他汀的慢性肝病患者心血管和肝脏同时获益[1-2]，因此有必要重新认识他汀的肝脏安全性，让更多患者获益于他汀治疗。

一、 他汀相关肝酶异常及肝损伤

他汀是治疗血液低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增高患者最常处方的药物。在开始治疗或增大剂量的3个月内，患者经常出现血清转氨酶升高，绝大多数小于3倍正常值上限(ULN)，仅1%的患者转氨酶大于3 ULN，一般不伴肝炎症状和血清胆红素增高。这种孤立性肝源性转氨酶升高是他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性，常规剂量他汀治疗的患者肝酶异常发生率并不总是高于安慰剂组[1-2]。在继续应用他汀时，肝脏可产生“适应性耐受”，导致转氨酶恢复正常，而不出现药物性肝损伤，潜在的适应机制包括肝酶表达和转运蛋白的改变以及可能的免疫机制。

应用他汀治疗的患者肝衰竭发生率(1～2/1 000 000)并不高于普通人群，在1990至2002年美国51 741例肝移植患者中，仅3例为他汀相关肝衰竭。来自1988至2010年瑞典药物不良反应中心与他汀相关转氨酶>5 ULN和/或碱性磷酸酶(ALP)> 2 ULN的数据显示，在217例他汀相关药物不良事件中124例为肝损伤，其中59%与他汀相关，他汀相关肝损伤发生率 1.2/100 000。2例患者死于急性肝衰竭，1例接受了肝脏移植， 25例 (34%)有黄疸，3例应用同一种他汀后再次发生类似肝损伤。与辛伐他汀相比，阿托伐他汀更易发生胆汁淤积性和混合性肝损伤，阿托伐他汀与辛伐他汀的平均康复时间分别为120 d及75 d,并无显著差异[3]。此外，偶见他汀导致自身免疫性肝炎的病例报道。这些他汀相关的肝损伤主要与患者的特异体质有关。

临床上，服用他汀治疗的患者，如果出现明显肝损伤或肝衰竭迹象，不管转氨酶高低及其可能的原因均应立即停药并积极救治；对于他汀导致的无症状性孤立性转氨酶升高，如果转氨酶小于3 ULN则无需停药，转氨酶介于3～5 ULN可考虑减量或停药，如果半月内连续两次转氨酶>5×ULN且能排除其他原因所致则应停药。

二、肝病患者应用他汀的安全性

长期以来他汀被认为是慢性活动性肝病和肝酶持续升高患者的“禁药”，然而出于临床需求仍有不少患者在谨慎服用他汀。事实上，他汀导致的转氨酶增高主要与他汀的剂量有关，而与是否饮酒和并存慢性肝病等其他因素无关[1]。流行病学调查显示，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是当前慢性肝病和肝酶异常最为常见的原因。欧洲NAFLD诊疗指南推荐，他汀可用于NAFLD患者以降低血液LDL-C和预防心血管事件，美国指南认为，NAFLD/NASH患者应用他汀并不比对照人群更易发生肝损伤，他汀能用于这类患者血脂紊乱的治疗[4]。

最近有3项随机对照试验评估肝硬化患者应用他汀的安全性，研究对象Child-Pugh分级大多数为A级。两项研究均未发现他汀相关的严重不良事件，另一项研究在69例口服辛伐他汀(40 mg/d)患者中2例发生横纹肌溶解[5-7]。2017年美国肝病学会年会报道，确诊肝硬化后无需停用他汀，否则随访期间死亡率增高。2018年中国NAFLD防治指南指出，除非有肝衰竭和失代偿期肝硬化，NAFLD和NASH患者可安全使用他汀治疗血脂紊乱，并且他汀可用于NASH相关肝移植患者术后心血管疾病的防治[8]。然而，慢性肝病特别是肝硬化患者应用他汀可能需警惕肌肉毒性，应用高剂量他汀更易出现药物相关不良事件。

三、NAFLD患者应用他汀的肝脏获益

NAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现，NAFLD与血脂紊乱互为因果且经常合并存在，而心血管疾病则是NAFLD和NASH患者死亡的首要病因，50%以上的NAFLD患者有使用他汀治疗的适应证。多项实验研究表明，他汀可通过激活固醇调节元件激活蛋白(SREBPs)、过氧化物酶体增殖物激活受体ɑ(PPARα)以及促进游离脂肪酸的β氧化减轻肝细胞脂肪变，可以并通过影响肝星状细胞(HSC)细胞旁信号通路抑制NASH模型动物 HSC的活化和纤维化，然而也有相反结果的实验研究报道[2]。

GREACE研究将1 600例冠心病合并高LDL-C血症患者随机分为阿托伐他汀(20 mg/d)治疗组和未治疗组，随访3年。在基线肝酶异常患者中，治疗组(227例)和对照组(210例)心血管事件发生率分别为10%和30%，他汀治疗使心血管事件相对风险下降68%；并且治疗组肝酶显著降低，而对照组肝酶继续增高。在770例基线肝酶正常患者中，治疗组和对照组心血管事件发生率分别为14%和23%，他汀治疗使心血管事件相对风险降低39%。提示合并肝酶异常的冠心病患者，他汀治疗不但心血管获益大而且能改善肝功能。在Dongiovanni等报道的1 201例肝活检证实的NAFLD患者中107例有他汀服药史，使用他汀的患者NAFLD活动性积分、肝脂肪变、气球样变、炎症以及肝纤维化程度都比未使用他汀的患者显著下降。Nascimbeni等[9]研究也提示他汀对NAFLD患者起到减少肝脂肪变、抑制肝纤维化和阻止肝病进展的作用。尽管如此，当前仍需设计更严谨和更大规模的随机双盲安慰剂对照的临床试验(RCT)来证实他汀对NAFLD患者的治疗效果。

四、慢性病毒性肝炎患者应用他汀

他汀在众多慢性肝损伤模式动物的实验研究中表现出良好的抗炎和抗肝纤维化作用。最近有两项大样本的回顾性队列研究分别利用台湾国民健康保险数据库和美国HCV感染退伍军人数据库(ERCHIVES)，探讨治疗高脂血症的他汀对无肝硬化的慢性病毒性肝炎患者预后的影响。主要分析指标包括死亡、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的发病率，以及随访期间血清肝纤维化标志物变化和干扰素抗病毒治疗的效果，结果显示他汀治疗降低肝硬化的发病率和死亡率，且能减少HCV相关HCC的发病风险。鉴于这两项研究都是回顾性调查，易产生信息偏倚，且不能保证数据的完整性和同质性。在更严谨完善的RCT发表提供高质量的数据以前，暂不建议推荐他汀用于慢性病毒性肝炎患者预防肝硬化的发生。

五、肝硬化患者应用他汀的肝脏获益

近年来有6项临床研究探讨他汀对肝硬化患者的治疗作用，肝硬化的病因主要是HBV、HCV和嗜酒[5-7]。三项大样本的回顾性队列研究通过校正重要混淆变量后，比较随访期间使用他汀(辛伐他汀最常用)与不使用他汀患者终点事件的差异，结果均提示，他汀治疗能降低肝硬化失代偿及死亡风险，甚至还降低肝细胞癌的发病风险。2项RCT显示，与安慰剂组相比，他汀能够显著降低肝硬化患者的肝静脉压力梯度(HVPG)，分别有55%服用辛伐他汀(40 mg/d共3个月)和91%服用阿托伐他汀(20 mg/d共1个月)的患者HVPG较治疗前下降超过20%。研究对象的Child-Pugh分级大多数为A级、极少数为C级，提示他汀治疗对降低肝硬化患者门脉压力可能有一定临床意义[5-6]。Abraldes等通过RCT探讨辛伐他汀对肝硬化伴门脉高压患者的治疗效果，研究的主要终点事件为2年内再出血或死亡。近期有食管胃静脉曲张破裂出血的158例肝硬化患者被随机分为辛伐他汀治疗组(开始20 mg/d，2周后40 mg/d，疗程2年)和安慰剂组。试验开始1年后，服用安慰剂的78例中有30例(39%)达到了主要终点事件，服用辛伐他汀的69例中有22例(31.8%)达到了主要终点事件，安慰剂组和辛伐他汀组死亡率分别为22%和9%，后者主要归因于肝病死亡减少[7]。

最近，Kamal等[10]的一篇系统综述和荟萃分析共纳入1个 RCT和9个 观察性研究，累计259 453例慢性肝病患者，其中54 441 例患者使用过他汀。结果发现，他汀可以延缓肝纤维化进展，预防肝硬化失代偿，降低慢性肝病患者的全因死亡率。他汀治疗肝硬化患者的机制涉及改善肝脏内皮细胞功能、调节肝内血管张力、抗肝纤维化从而降低门脉压力，以及减轻全身和肝脏炎性反应等方面。体外实验显示他汀还能抑制肿瘤细胞的增殖和黏附，诱导肝癌细胞凋亡，并可抑制肝硬化模型动物肝内血管生成[2]。为此，他汀可能还减少肝硬化患者HCC的发病风险。

以前人们考虑到他汀可能会加重肝病患者的肝损伤程度，偏向于研究他汀用于肝病患者的安全性，近年来才开始注意到他汀治疗的肝病获益。不同种类肝病动物模型的实验研究表明，他汀可减轻肝脏炎症、抑制肝纤维化和降低门静脉压力。包含有各种类型慢性肝病和肝硬化患者的回顾性队列研究表明，以降低血液LDL-C水平为目的的他汀治疗还能阻止肝病进展和肝功能失代偿，降低肝病死亡和HCC发病风险。多项RCT表明，肝硬化患者服用他汀可降低门静脉压力及减少肝病死亡风险。绝大多数人能够耐受他汀治疗，并且慢性肝病、代偿期肝硬化以及转氨酶轻度升高的患者可以安全使用他汀，他汀导致的严重药物性肝损伤和肝衰竭罕见。尽管一些研究表明，治疗高脂血症的他汀类药物在防治心血管疾病的同时能够使慢性肝病患者的肝脏获益，但在将慢性肝病和肝硬化列入他汀治疗的适应证之前，还需要更完善更严谨的RCT来进一步证实其治疗效果和安全性。