催产素对自闭症谱系障碍社会功能的调节作用及其神经机制

黄万岭，张 龙 综述 汪 凯 审校

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)患者的社会功能受损严重，主要包括三个方面：社会交往障碍、语言交流困难及重复刻板的行为等[1]。最新的美国流行病学研究[2]显示每59名儿童中就有一人患有自闭症谱系障碍。研究[3]显示催产素对社会功能有着明显的改善作用，催产素作为一种可能的治疗手段被应用到了治疗自闭症的研究领域中来。催产素对社会功能的改善作用受到了很多因素的影响，例如环境和个人因素等[4]。同时功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、弥散张量成像等脑成像技术的成熟，给学者们提供了一种更加深入和高效的方法来对ASD患者的神经机制进行研究。该文将从催产素干预ASD患者社会功能的三个方面进行综述。

1 催产素改善ASD患者对社会信息的加工能力

对社会信息进行有效的加工是社会功能的一个重要的方面，可以帮助理解他人的想法、进行更好地社会交往。根据ASD患者的临床表现，人们可以观察到他们对社会信息有着明显的漠视，学者们发现无论是正常人还是ASD患者，催产素对其社会信息加工能力有着明显的提高作用。通过两者之间的脑区比较，有助于人们探究ASD患者为什么会表现出对周围环境漠不关心这种现象及其背后的神经机制。

催产素可以有效地提高正常人对面部信息的感知、对眼区的注视等。Hubble et al[5]的实验要求被试观看一个可以引起人情绪反应的人物小短片，运用眼动仪来追踪40名正常成年男性的注视部位及时间，研究结果显示被试在接受24 IU催产素干预后，被试的目光停留在短片中人物眼睛周围的时间增长。相似地，Auyeung et al[6]也运用眼动仪的方法发现催产素提高了ASD患者对眼睛及周围区域的注视时间。除此之外，Hollander et al[7]发现催产素可以提高ASD患者对社会信息的加工和记忆能力。一项对15名成年ASD患者的双盲随机对照交叉催产素试验显示，接受单次催产素和安慰剂静脉注射的患者对情感语言的理解能力得到增强，但是在间隔至少1周后对这些患者进行重测，只有接受催产素干预的患者仍然保持着较高的理解能力，而在第2次干预之后，只有催产素可以有效地提高患者的理解能力。这些研究表明ASD患者异常的表现一部分来源于其对社会信息的感知、加工、记忆的能力都出现了下降，催产素通过提高ASD患者的这些能力从而达到治疗效果。

催产素的治疗可能与早期视觉加工皮层有关。Andari et al[8]运用fMRI观测20名成年ASD患者观看人的面部和几何图形时的大脑活动，结果显示经过单次24 IU经鼻喷雾催产素的干预之后，ASD患者观看人的面部这一社会信息时的右侧枕下回、左侧枕中回、左侧梭状回等脑区的活动度提高，这些脑区是大脑中的早期视觉加工皮层。Gordon et al[9]研究发现催产素不仅仅提高了ASD患者大脑中相应的感知皮层来提高其对社会信息的感知能力，还增强了皮层与边缘奖赏系统的功能连接。研究运用fMRI观测21名8～16.5岁的ASD患者对生物运动的感知能力，结果显示单次24 IU经鼻喷雾催产素干预不仅仅提高了右侧后颞上沟周围脑区的皮层活动度，同时也提高了前额叶(腹侧前额叶、眶额叶)和边缘奖赏系统的功能连接，这可以提高患者进行社会信息感知时的兴趣并从中得到快乐的奖赏。综上所述，催产素调节了ASD患者中有关社会信息感知、加工脑区的活动度以及提高与边缘奖赏系统的功能连接从而影响了其对社会信息的加工能力。

2 催产素增强ASD患者的共情能力

共情指个体感知或想象他人的情感，并部分体验到他人感受的心理过程[10]。ASD患者的共情能力存在着明显的受损[11]，许多的研究[12-15]表明催产素可以提高正常人的共情能力，Guastella et al[16]发现催产素可以提高ASD患者的共情能力。他们对16名男性青少年ASD患者进行了双盲随机对照交叉催产素试验，ASD患者在接受单次18 IU或者24 IU经鼻喷雾催产素或者安慰剂干预之后进行读心实验任务，结果显示催产素可以有效地提高自闭症患者对面部表情的识别能力。Althaus et al[17]运用心电图(electrocardiograph，ECG)、事件相关电位(event-related potential，ERP)等方法测量了31名男性ASD患者和30名男性健康者观看情绪图片前后的ECG和ERP反应。在接受单次24 IU经鼻喷雾催产素干预之后被试对情绪图片刺激更加敏感，ECG观测结果提示被试在接受催产素干预之后出现了更大幅度的心脏诱发反应，ERP结果显示被试的持续性顶叶皮层兴奋性提高，催产素可以提高ASD患者的共情能力。这些实验结果提示，ASD患者的共情能力与社会信息加工能力相似，出现了感知、加工等方面的受损。催产素通过改善这些功能来提高ASD患者对他人情绪的感知与理解能力从而引起更大的情绪反应，最终表现出与正常人相似的感情丰富的内心世界。

Aoki et al[18]运用fMRI对一组17名成年男性ASD患者组和正常对照组扫描后发现，ASD患者组在揣测他人的情绪时，右前脑岛和后颞上沟脑区的活跃度与正常对照组相比更低。在另一组20名成年男性ASD患者的单次24 IU催产素干预之后，ASD患者理解他人情绪的正确率得到了提高，与之一致的是在催产素干预之后这两个脑区的活动度也相应的得到了提高，这一结果提示这两个脑区可能是催产素治疗自闭症的社会情绪的重要脑区。Schulte-Rüther et al[19]的研究结果同样也提示脑岛是推测他人情绪以及发生共情的重要脑区，该实验结果与Aoki et al[18]研究成果是一致的。催产素通过脑岛发挥作用提高自闭症患者的情绪推测能力。杏仁核可能是催产素干预ASD患者共情能力的另一个重要的脑区，研究[20-21]显示杏仁核是影响共情能力的重要脑区。Gordon et al[9]的研究发现ASD患者在听到快乐或者愤怒的声音时，杏仁核和伏隔核的活动度都得到了提高，催产素提高这些脑区的活动性从而提高ASD患者的共情能力。同时，伏隔核也是边缘奖赏系统重要组成部分，Greene et al[22]发现催产素可以提高ASD患者大脑中边缘奖赏系统的活动度，对28名儿童和青少年ASD患者进行fMRI下的社会和非社会延迟奖励任务观测，在单次24 IU经鼻喷雾催产素干预之后伏隔核、扣带回、额叶等脑区的活动度明显提高。奖赏系统可以增强ASD患者的情绪反应，这也解释了催产素在提高ASD患者共情能力的同时也引起一些不友好的情绪如嫉妒等，提示催产素治疗自闭症患者的作用与情境相关。

3 催产素加强ASD患者的社会交流

社会交流是一个复杂的过程，ASD患者社会交流受损是社会交往障碍和语言交流困难共同引起的。催产素能明显提高正常人的社会交流能力，Bernaerts et al[23]和Nave et al[24]发现催产素能加强人与人之间的联系与信任，发挥着“社会键”的作用。日本学者Watanabe et al[25]进行了更加详细的研究，认为ASD患者出现社会交流困难是因为ASD患者无法对他人表达的意思进行正确的理解，尤其是对复杂的情感丰富的社会交流进行判断例如：讽刺、幽默等。当语言和表情所表达的意思不一样时，ASD患者往往会忽略表情所表达出的意思。研究计算40名成年男性ASD的非语言信息(即表情等传递出的信息)判断的正确率和反应时间，在单次24 IU的经鼻喷雾催产素治疗后，ASD患者对非语言信息的理解能力提高，催产素可以增强ASD患者对情感丰富的矛盾信息的认知能力，加强了ASD患者与他人的社会交流，催产素让ASD患者的交流更加符合正常人的特点。Watanabe et al[25]推测催产素对社会交流的改善作用可能是通过提高内侧前额叶的活动来实现的。在进行基于非语言判断时大脑内侧前额叶的活动度是下降的，尤其是扣带回和腹内侧前额叶，在催产素干预之后，内侧前额叶的大脑活动度提高，扣带回和腹内侧前额叶之间的大脑功能连接也得到了提高，同时幅度的变化大小和催产素干预引起的行为学变化是有关系的。

4 催产素干预ASD患者的局限性

也有很多的实验提示催产素对ASD患者的社会功能没有效果[26-27]，这可能是因为催产素在干预ASD患者的时候也受到了其他因素的影响[28]，而且ASD患者之间有很大的异质性，催产素对ASD患者的干预效果并不能一概而论。Parker et al[28]发现，催产素干预ASD患者的效果受到了治疗前ASD患者血液中催产素离子浓度的影响，对32名6～12的ASD患儿进行24 IU为期4周、每天2次的经鼻喷雾催产素干预实验，用社会反应量表测量其社交能力，结果提示血液中催产素离子浓度最低的患者社交能力提高的幅度更大，受到了最好的干预效果。在Quintana et al[29]的实验中催产素的剂量的改变也同样引起了不同的干预效果，8 IU的催产素提高了17名成年男性ASD患者对情绪面孔的感知能力，相比较之下24 IU的催产素并没有治疗效果。从上述的实验中可以看出催产素干预ASD患者有很多的局限性，受到了个体特质和剂量等很多因素的影响。

5 总结与展望

综上所述，催产素对ASD患者的社会功能包括对社会信息的加工、共情以及社会交流能力有着明显的改善作用，催产素治疗ASD患者的脑区主要是和这些社会功能密切相关的脑区，如与共情能力相关的脑岛、杏仁核区域。这些研究不仅说明催产素的治疗效果，同时也揭示了ASD患者脑区异常的神经机制，让人们更加深入地了解了ASD这个疾病。但目前并没有很好的理论可以系统地解释催产素的治疗作用，在未来还需要更多的研究来进行探索，系统地说明催产素的作用机制。