参附注射液防治冠状动脉介入术后对比剂急性肾损伤的临床疗效观察

， ，， ， ， ，

随着介入诊疗技术的广泛开展，对比剂应用不断增加，对比剂引起的急性肾损伤(CI-AKI)的发生率呈上升趋势，成为医院获得性CI-AKI第三位常见原因，其发病率占医源性急性肾衰竭的10%[1-2]。尤其是患有CI-AKI易感因素的严重病人中，CI-AKI的发生率不断增加。目前对比CI-AKI的治疗尚无统一治疗方案，重在早期发现，因此，早期预防CI-AKI具有重要的临床意义[3]。本研究探讨参附注射液对急性冠脉综合征病人冠状动脉介入术(PCI)后对比剂急性肾损伤的预防作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月—2017年2月在本院接受PCI的急性冠脉综合征住院病人148例，男92例，女56例；年龄(66.3±5.9)岁。将符合入选标准的受试对象按随机化数字表分为参附注射组(n=74)和对照组(n=74)。排除标准：围术期使用肾毒性药物的病人。严重的肝肾功能不全，严重肾功能不全定义为估计肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)。肿瘤病人。纽约心脏协会Ⅳ类充血性心力衰竭或左室射血分数(LVEF)<35%。甲状腺或肾上腺功能紊乱者。急性或慢性感染性疾病或高热症。

所用对比剂均为低渗非离子型对比剂碘海醇(欧苏，扬子江药业有限公司产品)。本研究得到本院医学伦理委员会的批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 干预方法 将符合标准的受试对象均按随机数表分为对照组(接受抗血小板，抗凝血，抗心绞痛，血脂和常规水化的药物)和参附注射液组。参附注射液组在造影前1 h予以参附注射液60 mL(步长制药有限公司生产，每支10 mL)加入0.9% 氯化钠溶液250 mL中稀释后，持续静脉输注4～6 h。对于肾功能下降病人，术前、术后予0.9%盐水以1 mL/(kg·h)进行水化12 h。对于急诊行冠状动脉介入术病人，在对比剂应用后以1 mL/(kg·h)的滴速静脉内给予生理盐水水化12 h。

1.3 观察指标 观察两组血肌酐(SCr)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾小球滤过率(GFR)及对比剂急性肾损伤发生率等变化情况。GFR根据简化的肾脏病饮食调整研究公式(MDRD)推算肾小球滤过率，即估算的GFR mL/(min·1.73m2)=175×Scr(mg/dL)-1.154×年龄-0.203×(0.79 女性)。CI-AKI诊断标准：主要依据“急性肾损伤临床实践指南”中的相关诊断标准[4]：血管内注射对比剂Scr48 h升高≥26.5 μmol/L； Scr 7 d内升高至基础值的1.5倍以上； 尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续6 h。

2 结 果

2.1 两组总体情况比较 两组在治疗前年龄、性别、吸烟、体质指数、危险因素、实验室检查及临床用药方面比较无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床基线特征比较

注：BMI为体质指数，FBG为空腹血糖，ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂剂，CCB为钙通道阻滞剂

2.2 两组PCI前后血Scr、eGFR和尿NGAL比较 两组间Scr、eGFR各时间点的比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，但两组术后12 h，对照组尿NGAL水平明显高于参附注射液组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组PCI前后SCr、eGFR及尿NGAL水平比较(±s)

与对照组同时点比较，1)P<0.05

2.3 CI-AKI发生率比较 148例病人中有16例发生CI-AKI在参附注射组的发生率为4.1%，对照组为17.6%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

近年来随着影像学和介入诊疗技术的发展，对比剂的应用范围及用量逐年增加，CI-AKI发生率也随之呈上升趋势。随着发病率及死亡率增加，CI-AKI已成为严重临床问题，尤其是合并慢性肾功能衰竭的病人。更安全且降低CI-AKI发生率，是早期发现具有易感性风险的病人，并采取有效的预防措施。水化疗法、对比剂的剂量最小化、使用低渗非离子型低黏度的造影剂、他汀类药物应用均已被证明在减少CI-AKI方面是有效的[5-9]。

CI-AKI发生的主要机制可能与对比剂引起肾血流动力改变及其对肾小管上皮细胞的直接毒性作用有关。此外，注射对比剂后造成的血管舒缩因子失衡，引起肾小球入球小动脉收缩、肾脏血流量减少，组织缺血损伤或细胞坏死。另外大量自由基的产生更加剧了肾功能的损伤。在缺血再灌注过程中产生的大量氧自由基促进了肾小管上皮细胞凋亡，抗氧化酶和过氧化物激化酶的活性降低，脂质过氧化反应显著增加，进一步造成肾小管损伤，多种在肾小管发生重吸收的分子无法被正常重吸收，不能随尿液排出体外[10-11]。

参附注射液是中药复方制剂参附汤提取物，其有效成分为人参皂苷、附子和乌头类生物碱[12]。参附注射液可以通过增加一氧化氮(NO)来改善血管舒张[13-14]。同时参附注射液对肾脏缺血/再灌注损伤具有显著的保护作用[15]。参附注射液可直接灭活黄嘌呤氧化酶，去除氧自由基，减轻脂质过氧化水平，其中人参皂苷具有增加GSH-Px活性，减轻线粒体肿胀，通过增加动脉血液中前列腺素(PGI2)，减少血栓素A2(TXA2)，降低肾血管阻力，扩张肾血管，增加肾血流量，有效纠正低氧血症，保护肾小管及促进肾脏功能的恢复，从而防治缺氧缺血引起的急性肾损伤[16]。

本研究中148例病人有16例发生了CI-AKI。其中在参附注射液组的发生率为4.1%，对照组为17.6%。在16例CI-AKI病人中，参附注射液组(3例)血清肌酐增加的幅度及增加的百分率均低于对照组(13例)。且术后12 h对照组尿NGAL水平明显高于参附注射液组。多项研究发现尿NGAL是急性肾损伤的早期生物学指标，在缺血性肾损伤发生后3 h内，尿液中NGAL水平明显升高，早于SCr水平的升高[17-18]。本研究发现，与SCr相比，尿NGAL水平可能是反应CI-AKI敏感的早期分子标志物，Schinstock等[19]对363例病人的研究也证实此观点。相关研究证实，NGAL在肾小管细胞中呈高度表达状态，并且在肾缺血或肾毒性损害病人中的血浆和尿液中更容易检测。NGAL是一个可以比血SCr更早、更准确地急性肾损伤诊断标记物。

参附注射液对预防CI-AKI发生是有效的，但由于本研究样本例数偏少，参附注射液对PCI后CI-AKI的防治作用机制及疗效仍有待于随机、双盲、大样本、多中心的临床前瞻性研究来证实。