天香丹对冠心病稳定型心绞痛病人临床疗效及血清中炎性因子IL-1β和TNF-α的影响

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冠心病是指冠状动脉硬化使血管腔狭窄或阻塞，或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。它是临床常见病、多发病，严重危害人类健康，《中国心血管病报告2016》指出我国心血管疾病占居民疾病死亡构成的40%以上，为我国居民的首位死因，且患病率及死亡率仍处于上升阶段，该病已经成为威胁我国人民身体健康的主要疾病[1]。本研究观察天香丹和阿托伐他汀钙片对冠心病稳定型心绞痛病人临床疗效、血脂、血清炎性因子表达水平的影响，并探讨其防治冠心病的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2014年6月就诊于新疆医科大学附属中医医院冠心病稳定型心绞痛病人100例，均符合西医冠心病稳定型心绞痛诊断及中医胸痹秽浊痰阻证诊断标准。采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组50例，男27例，女23例；年龄(55.92±4.56)岁。对照组50例，男22例，女28例；年龄(56.62±5.63)岁。在试验过程中治疗组有1例病人因中途停药而脱落，对照组有2例病人因工作变动而迁往他处致脱落，去除3例脱落者，两组在性别、年龄、病情、病程、血压、血糖、血脂、伴随疾病等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断 参照1979年国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[2]。

1.2.2 中医诊断 参照《中药新药临床研究指导原则》治疗胸痹标准，胸痹秽浊痰阻证诊断标准根据新疆名老中医及课题组前期研究所制定的标准[3]：①胸闷胸痛，口中异味，气秽，舌苔厚浊腻而腐；②恶心欲呕或嗳气，纳呆脘腹胀滞；③头重身困，体胖痰多；④大便不畅或秘结而臭；⑤脉象或濡或滑或涩。符合①+⑤(或+②或+③或+④)即可诊断为胸痹秽浊痰阻证。

1.2.3 纳入标准 冠心病稳定型心绞痛(心功能Ⅲ级以下者)诊断，中医诊断为胸痹秽浊痰阻证病人。每周发作心绞痛次数≥2次，病情稳定在3个月以上。心电图检查有缺血性改变。年龄18～65岁。签署知情同意书者。

1.2.4 排除标准 急性心肌梗死以及其他器质性心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、甲状腺功能亢进、颈椎病、胃及食管反流等所致的胸痛病人。合并高血压(3级)及高血压危象、重度心肺功能不全、心律失常(心房颤动、心房扑动、阵发性室性心动过速、室上性心动过速、病态窦房结综合征、Ⅱ度Ⅱ型及Ⅲ度房室传导阻滞病人)、感染、肿瘤、全身免疫性疾病和过敏体质病人。肝肾功能不全以及妊娠或哺乳期妇女。参加其他临床试验者。

1.3 治疗方法 治疗组给予天香丹 (由红景天、丹参、唇香草和降香组方而成，新疆医科大学附属中医院制剂室制备，批号：新药制字Z04000820)，每次1袋(9 g)，1日2次冲服，服用4周。对照组治疗给予阿托伐他汀钙片(商品名立普妥，辉瑞制药有限公司产品，批号：03171)20 mg，每次1片，1日1次口服，服用4周。

两组均低盐低脂饮食、禁烟酒、适当运动。治疗期间停用一切治疗心绞痛的药物，心绞痛发作时含硝酸甘油片。若因心绞痛频繁发作，导致病情加重或恶化，则立即给予抗心绞痛药物或联合其他方法予以治疗，若因其他疾病使用药物或采用治疗，须记录药名、剂量、用法，并予以说明。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 心绞痛症状及心电图变化 根据《中药新药临床研究指导原则》和《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》观察心绞痛发作频率、持续时间和程度及心电图ST-T的变化。

1.4.2 实验室指标 采用全自动生化仪检测两组血脂变化，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中炎性因子白细胞介素-1β(IL-1β) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平。实验步骤严格按照试剂盒说明书操作。

1.4.3 安全性指标 观察治疗后不良反应、肝肾功能及血常规等。

1.5 疗效判定标准 心绞痛临床症状疗效，参照《中药新药临床研究指导原则》(2002版)制定标准。显效：症状消失或基本消失；有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻；无效：症状基本与治疗前相同；加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重。心电图疗效判定参照1979年《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》。显效：治疗后缺血性ST段心电图恢复正常或大致正常；有效：缺血性ST段回升达0.05 mV以上，但未恢复到正常，在主要导联倒置T波变浅达25%以上，或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善；无效：缺血性ST段不变与治疗前相同；加重：缺血性ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深达25%以上，或直立T波变为平坦，或平坦T波变为倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

2 结 果

2.1 两组心绞痛临床疗效比较 治疗组心绞痛临床疗效总有效率为81.63%，对照组心绞痛临床疗效总有效率为60.42%，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组心绞痛临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=5.34，P<0.05

2.2 两组心电图疗效比较 治疗组心电图疗效总有效率为75.51%，对照组心电图疗效总有效率为56.25%，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心电图疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.83，P<0.05

2.3 两组血脂水平比较 两组治疗后血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)较治疗前均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)较治疗前均有所升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血脂水平比较(±s) mmol/L

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 两组炎性因子IL-1β和TNF-α表达水平比较 两组治疗后IL-1β、TNF-α较治疗前均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。 详见表4。

表4 两组炎性因子IL-1β及TNF-α水平比较(±s) pg/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.5 不良反应 两组治疗后均无不良反应，复查肝肾功能及血常规与治疗前相比无明显变化。

3 讨 论

冠心病属中医学“胸痹”“心痛”之范畴。胸痹心痛之病机以正气亏虚、水饮、秽浊、痰瘀、气滞、寒凝等邪气积聚心脉为其特点。其病位在心，但与肺、脾、肝、肾有着密切的联系，五脏六腑之病均可累及于心，“不止于心，亦不离于心”，即五脏六腑皆令人胸痹、心痛，非独心也[4]。胸痹心痛的病理病机为本虚标实，虚实夹杂。本虚责之肺、脾、肾精元之气不足，心、肝、肾之精血亏虚；标实为水饮、秽浊、痰瘀、气滞、寒凝之积聚心脉，闭阻气血。据此病机治之大法，则宜虚者补之，实则泄之，滞则通之，闭则开之。天香丹是依据胸痹心痛的基本病机研制而成的，具有益气补虚，和血通络，化痰散结之功效，由红景天、丹参、唇香草和降香等中药组方而成，方中红景天为君，补肺脾肾精元之气；丹参为臣，养血活血。二药相伍，气能生血，血能养气，气血互生，以补心肝之精血，且活血化瘀，补而不滞。唇香草与降香相配，芳香开泄，通阳宣痹。唇香草佐红景天，益气化湿，豁痰泄浊，通补结合，滋而不腻，散而有收，敛中有散。降香辛温，佐使红景天等药，益气温阳，调理气血，寒温并用，开合有度，标本兼治，阴阳相顾，补中兼通，通而未耗。方药配伍具有润燥结合，寒温并用，燥不伤津，润不助湿，寒不伤阳，温不助火之特点。临床用于防治冠心病已有30余年，前期研究表明天香丹能够改善冠心病病人的胸闷胸痛、心悸等症状[5]；保护血管内皮功能，促进血管新生[6]，减轻氧自由基损害，改善缺血再灌注损伤[7]，具有良好的临床疗效。

炎症反应是冠心病发病、发展的重要环节，动脉粥样硬化(AS)是冠心病的主要病理基础。Ross教授[8]提出了“动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病”的概念，各种炎性细胞因子和炎症介质参与动脉粥样硬化的形成与发展[9]。白细胞介素-1( IL-1)主要由活化的单核巨噬细胞产生，是一个非常重要的前炎症因子，在炎症免疫损伤机制中起着主要的调节作用[10]，IL-1主要以IL-1α和IL-1β两种不同的分子形式存在，其中IL-1β是炎症反应的重要介质，是诱发炎症反应的主要环节之一，参与动脉粥样硬化形成和发展[11]。TNF-α具有广泛的生物学活性，是介导炎症反应和免疫反应的重要前炎症因子，能够调节脂质代谢，并刺激自身及IL-1、IL-6细胞黏附分子的表达，发挥促炎作用[12-13]，加速动脉粥样硬化的形成和发展，在动脉粥样硬化病理变化中起着重要作用。有研究显示炎性因子IL-1、TNF-α受核转录因子-κB(unclear factor kappaB，NF-κB)的调控，其基因的启动子和增强子中存在一个或多个κB序列，当κB激活后，与κB结合位点结合，使IL-1、TNF-α基因活化，增强IL-1、TNF-α基因转录，使IL-1、TNF-α产生和释放增多。同时IL-1、TNF-α是NF-κB通路的激活剂，又可以反馈作用于NF-κB使其进一步活化，在这一过程中炎性因子TNF-α、IL-1和释放出来的相关细胞因子形成正负反馈环激活NF-κB，引起细胞因子不断上调和炎症持续，参与AS的发生、发展。 在对大黄蛰虫丸抗AS机制的研究中发现，其能够下调NF-κB的蛋白表达，抑制NF-κB激活，减少TNF-α的释放，减轻炎症反应，延缓动脉粥样硬化的病理形成过程[14]。王毅等[15]探讨粉防己碱抗AS的机制研究显示：粉防己碱通过抑制NF-κB mRNA及NF-κB蛋白的表达，使炎症因子IL-1β、TNF-α合成和分泌减少，发挥抗动脉粥样硬化的作用。宋蕊等[16]研究显示白藜芦醇通过抑制NF-κB和MAPK信号通路的激活，降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，具有抗AS的作用。

天香丹能够调节血脂水平，改善冠心病心绞痛临床症状以及缺血性心电图表现，降低炎性因子IL-1β和TNF-α的表达水平，提示天香丹防治冠心病不仅与其具有调脂作用有关，还与其能够调节炎性因子表达，控制炎症反应有关。对于天香丹干预炎症反应的具体机制是否通过调节炎症反应过程中相关信号通路如NF-κB来抑制炎症反应等，有待更深入的充分研究。