中风补血引接方配合抗血小板药物对急性缺血性脑血管病病人血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3的影响

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急性缺血性脑血管疾病(acute ischemic cerebrovascular disease，AICD)是临床上常见的脑血管疾病之一，好发于中老年人，可引起偏瘫、大小便失禁、头晕、失语等症，重者可导致昏迷甚至死亡，严重威胁病人生命健康[1]。目前，西医治疗包括抗血小板聚集、神经细胞保护、溶栓治疗、外科治疗等方法，可在一定程度上缓解病人临床症状，改善脑部神经功能[2]。相关研究表明，中医药在治疗脑中风方面积累了丰富的经验，显现出明显的优势[3]。基于此，本研究用中风补血引接方配合抗血小板药物治疗AICD，观察其临床疗效及对血清低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor -1α，HIF-1α)、和肽素(copeptin)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的影响，以期为此类病人的治疗提供临床指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年5月—2017年5月上海市金山区亭林医院收治的AICD病人86例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组43例。对照组，男26例，女17例；年龄41～78(60.34±8.79)岁；病程1～4 (1.75±0.46)d；脑干梗死5例，颞叶梗死4例，基底节梗死26例，顶叶皮层梗死8例；合并高血压18例，冠心病13例，2型糖尿病12例。研究组，男25例，女18例；年龄38～77(61.17±9.35)岁；病程1～3 (1.69±0.43)d；脑干梗死6例，颞叶梗死5例，基底节梗死25例，顶叶皮层梗死7例；合并高血压19例，冠心病11例，2型糖尿病13例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 符合西医、中医诊断标准者；年龄30～80岁；发病后经脑CT或MRI确诊；生命体征稳定、意识清醒者；自愿签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 短暂性脑缺血发作、进展性脑卒中、脑动脉炎、颅内异常血管网症、脑梗死后脑出血或有出血倾向者；由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、冠心病等引起的脑栓塞病人；既往有脑血管疾病且遗留神经功能缺损者；合并严重心、肝、肾、肺、血液及内分泌系统疾病者；妊娠及哺乳期妇女；对本研究所用药物有过敏史者；依从性差或有精神障碍者。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中关于脑梗死的诊断标准[4]。

1.3.2 中医诊断标准 参考《中风病辨证诊断标准》[5]拟定。主症：半身不遂，言语蹇涩或不语，口舌歪斜，肢体麻木。次症：面色苍白，气短乏力，口唇紫暗，肌肤甲错，自出汗。舌脉：舌质暗淡或有瘀点，舌苔薄白，脉细涩或无脉。同时具备主症1项和次症2项，结合舌脉，即可确诊为气虚血瘀型脑中风。

1.4 方法

1.4.1 基础治疗 两组均给予基础干预，包括控制血压、血糖，使其稳定在正常范围内，根据病人血脂水平选择合适的降脂药物，静脉输注胞二磷胆碱促进神经系统恢复，必要时辅以一定的营养支持。

1.4.2 对照组 给予抗血小板药物治疗。每晚口服阿司匹林肠溶片(亚宝药业太原制药有限公司，国药准字H14024002，批准日期：20100919，规格：每片25 mg)，4片/次。持续治疗2周。

1.4.3 研究组 在对照组基础上配合中风补血引接方治疗。组方：黄芪50 g，当归15 g，土鳖虫10 g，地龙15 g。1剂/日，加水煎至300 mL，分早晚2次温服。持续治疗2周。

1.5 评价指标 治疗前后对两组进行中医证候评分，其中主症按照无0分、轻2分、中4分、重6分计分，次症按照无0分、轻1分、中2分、重3分计分，积分越高表示病情越重。治疗前后对两组进行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[6]，分数越高表示神经功能缺损程度越重。治疗前后空腹抽取两组病人静脉血3 mL，加肝素抗凝，用血液流变学测试仪检测纤维蛋白原(FIB)、全血低切黏度(LBV)、血浆黏度(PV)、红细胞比容(HCT)、血小板聚集率(PAR)等指标。治疗前后空腹抽取两组静脉血5 mL，离心分离血清，用酶联免疫分析法检测HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平，具体操作参考试剂盒(购自上海酶联生物科技有限公司)说明书进行。

1.6 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]评定治疗效果。临床痊愈：临床症状及体征消失或基本消失，中医证候积分减少≥95%；显效：临床症状及体征明显改善，中医证候积分减少≥70%；有效：临床症状及体征有所好转，中医证候积分减少≥30%；无效：治疗后，临床症状及体征无改善，甚至加重，中医证候积分减少<30%。

2 结 果

2.1 中医证候积分 治疗前，两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候积分均较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2 临床疗效 观察组总有效率为97.67%，显著高于对照组的81.40%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组中医证候积分比较(±s) 分

表2 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，P<0.05

2.3 NIHSS评分 治疗前，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS评分均较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.4 血液流变学指标 治疗前，两组FIB、LBV、PV、HCT、PAR等比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FIB、LBV、PV、HCT、PAR等均较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表3 两组NIHSS评分比较(±s) 分

表4 两组血液流变学指标比较(±s)

2.5 血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平 治疗前，两组血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平比较(±s)

3 讨 论

缺血性脑血管疾病又称脑梗死，是指由各种原因引起脑动脉狭窄或梗阻，使脑部血流循环发生障碍，导致脑组织发生缺血、缺氧性坏死，从而引发脑功能损伤。相关研究指出，AICD发病后，病人体内多种因子表达水平发生变化，可为病情诊断、预后效果提供参考依据[8-9]。研究表明，脑部刺激可促使下丘脑产生精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)，并作为促肾上腺皮质激素释放激素有效的协同因子，发挥引发激素级联反应的作用；copeptin是AVP的一种C-末端肽，与AVP等摩尔释放，在急性脑血管疾病发生时其水平急剧增加，常作为AICD病情诊断的敏感指标[10]。HIF-1α是一种转录调节因子，正常血氧饱和度下在翻译后即被水解，但在缺氧条件下其水解被抑制，可稳定存在，并激活下游多个靶基因，参与到红细胞和血管生成、糖和氨基酸代谢调节、Ph调节等基因调控中而发挥作用[11]。相关研究表明，脑梗死病人血清HIF-1α水平显著高于正常人群，可促进细胞凋亡，加重细胞损伤[12]。而Caspase-3是一种蛋白水解酶，广泛存在于细胞质中，受到凋亡刺激时，可通过裂解多聚(ADP-核糖)聚合酶，提高核酸内切酶活性，裂解核小体间的DNA，引起细胞凋亡[13]。研究显示，AICD病人发病时，其血清Caspase-3水平显著升高，参与到脑组织缺血缺氧导致的神经细胞凋亡中[14]。临床上，抗血小板药物是AICD治疗主要方式之一，其中阿司匹林可通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素的合成，从而抑制血小板聚集，防止血栓进一步生成，降低脑血管再梗死率，促进损伤神经尽快恢复，是脑血管疾病的常用药物[15]。

中医学中，AICD属“中风”“卒中”“偏枯”等范畴，如《素问·生气通天论》言：“阳气者，大怒则形气绝，而血苑于上，使人薄厥”，又如《素问·玄机原病式》记载“人卒中则气血不通而偏枯也”，《医林改错》指出：“半身不遂，亏损元气，是其本源……元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，均指出本病与气虚血瘀有关[16]。现代中医认为，本病多发于中年之后，而中年之人大多脾肾渐虚，气血不足，气虚则津液不化、血行不畅，导致津凝成痰，血滞为瘀，痰瘀互结，阻于脉络、脑窍，以致脑腑失养，神机失用，故而出现意识昏迷、半身不遂等症状[17]。因此，治疗AICD应遵循益气活血、祛瘀通络的原则。本研究所用的中风补血引接方由4种中药组成，可发挥益气补血、行血化瘀的功效。其中黄芪为君药，可发挥益气升阳、利水消肿、排脓生肌的作用；当归为臣药，能起到补血和血、行血调经的作用；土鳖虫可破血逐瘀，续筋接骨；地龙可清热定惊，化瘀通络。现代药理研究表明，黄芪中含有多糖、黄酮、皂苷等多种活性物质，能提高中枢神经系统中儿茶酚的含量，增强超氧化物歧化酶活性，有利于消除由于应激反应产生的自由基，发挥抗细胞膜脂质过氧化损伤的作用，从而保护脑神经细胞；此外，黄芪还能降低血小板中脂加氧酶的活性，减少神经递质的释放，抑制花生四烯酸代谢，减轻由脑缺血导致的神经细胞凋亡[18]。当归中的多糖能刺激血红蛋白及红细胞的产生，刺激造血干细胞产生，促进造血功能，发挥加强血液循环的目的；其中有机酸能稳定缺氧细胞，保护线粒体功能，增强其抗缺氧能力，还能维持动脉壁中血脂的动态平衡，起到抑制动脉粥样硬化的作用[19]。土鳖虫可降低凝血酶原激活物的产生，降低纤维蛋白原含量，降低血小板黏附性，抑制血小板聚集，发挥抗血栓的作用[20]。地龙中含有蚓激酶，可降解纤维蛋白和凝血因子Ⅰ，从而发挥延长凝血时间，降低血小板黏附率及血液黏度的作用；地龙提取物还可增强红细胞变形能力，起到扩增微血管，加快血流速度，改善血液循环的作用[21]。

本研究用中风补血引接方配合抗血小板药物治疗AICD，结果显示，研究组中医证候积分、NIHSS评分显著低于对照组，治疗组总有效率显著高于对照组，提示二者联合可有效改善病人临床症状，降低神经功能缺损程度，提高治疗效果。研究组血液流变学指标显著优于对照组，提示二者联合有利于改善病人外周血液循环，降低脑血管再梗阻发生率。研究组血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平显著低于对照组，提示二者联合应用可减轻脑部缺血造成的下丘脑-垂体-靶器官激素级联反应，减轻脑组织细胞凋亡和损伤，从而缓解病情。

综上所述，采用中风补血引接方配合抗血小板药物治疗AICD病人疗效肯定，可有效缓解病人临床症状，改善血液流变学指标，降低血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平。但本研究仍存在一定不足之处，如样本数量有限，观察时间较短，未探讨其远期预后效果，未对其不良反应进行系统性评价，今后还需增加样本数量，延长观察时间做进一步研究。