基于社区人群的性别与颈动脉粥样硬化斑块内出血关系的研究

王宇，张润华，姜勇，于淼欣，洪音，王畇，乔会昱，韩永军，李东野，赵锡海，，王拥军，刘改芬

颈动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂是导致缺血性脑血管事件的主要原因之一[1-3]。斑块内出血（intra-plaque hemorrhage，IPH）是不稳定斑块的主要特征之一，对颈动脉粥样硬化斑块内出血的早期识别在卒中预防中具有重要意义[4-5]。既往已有学者对性别和颈动脉粥样硬化斑块内出血的关系进行了研究，但既往的研究主要集中在颈动脉高度狭窄的患者，而且以往对斑块内出血的判断主要是基于颈动脉内膜切除术后的病理组织学检查，难以避免外科人为因素造成的斑块损伤[6-7]。相比之下，HR-MRI简单易行，是目前最佳的无创性颈动脉粥样硬化斑块检查手段[8]。本研究旨在社区人群中采用HR-MRI诊断颈动脉粥样硬化斑块内出血，探讨斑块内出血的相关因素，为人群缺血性脑血管病早期预防策略的制定提供科学依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 本研究在清华大学社区招募研究对象，将2015年5月-2017年2月期间HR-MRI检查发现有颈动脉粥样硬化斑块者纳入本研究。所有研究对象均完成统一的调查问卷、基本体格检查、血液生化检测和HR-MRI检查。本研究得到首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会的批准。所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2 入选标准 ①年龄25～90岁；②完成HRMRI扫描且结果完整；③HR-MRI诊断颈动脉有动脉粥样硬化斑块形成；④签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①自述既往有卒中病史、严重心功能衰竭及肝肾功能不全、近期外科手术史、急慢性感染、恶性肿瘤等重大疾病患者；②有MRI检查禁忌者；③幽闭恐惧症及其他原因不能完成HR-MRI扫描的患者。

1.4 临床资料的收集 由经过统一培训的调查员根据调查问卷面对面收集患者的基本信息，包括人口统计学信息（年龄、性别），自我报告的高血压、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病的既往病史以及吸烟与饮酒情况。吸烟的定义为现在吸烟，连续或累计吸烟6个月及以上者，饮酒定义为平均每月饮酒超过一次者。进行体格检查（血压、腰围、体重指数）。体重指数的计算公式为：体重（kg）/身高（m2）。血液标本在单一实验室检测空腹血糖、血脂（总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）、超敏C反应蛋白等指标。由两名影像学专业人员在一台固定的仪器进行HR-MRI检查。采集静脉血前均要求受试者空腹12 h以上。

1.5 颈动脉粥样硬化斑块的扫描及结果判读

1.5.1 高分辨磁共振成像的扫描 本研究的影像学扫描采用3.0 T磁共振扫描仪（Achieva TX，Philips Healthcare）。使用定制36通道神经血管线圈来接收信号，以受试者左侧颈动脉或者狭窄侧颈动脉分叉为中心进行扫描。主要参数为：三维运动敏感驱动平衡准备的快速梯度回波序列（3D Motion Sensitized Driven Equilibrium prepared Rapid Gradient Echo,3D-MERGE）：重复时间（time of repetition，TR）/回波时间（time of echo，TE）：9.3/4.4 ms；反转角度：11°；FOV：16 cm×16 cm×4 cm；分辨率为各向同性0.8 mm；扫描时间：4分2秒；3D非造影增强血管与斑块内出血同时成像（simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP）序列：TR/TE：10/4.8 ms；反转角度：11°；层厚：0.8 mm；FOV：16 cm×4 cm；分辨率：0.8 mm；扫描时间：约2分17秒。

1.5.2 颈动脉高分辨磁共振成像结果判读 由两名具有5年以上工作经验的影像科医师采用盲法，分别独立完成对所有颅外颈动脉粥样硬化斑块及斑块内出血的判读，如意见不一致则会商确定。本研究中，动脉粥样硬化斑块的定义为管壁存在的偏心性管壁增厚病灶[9]。斑块内出血的定义为SNAP序列上斑块内信号强度高于同层肌肉信号强度的1.5倍[10]。

1.6 统计学方法 对计量资料进行正态性检验，符合正态分布采用不符合正态分布采用中位数（四分位数间距）表示。计数资料以频数和构成比表示。计量资料的两组间差异比较采用秩和检验，计数资料采用卡方检验。将单因素分析中P＜0.1的因素纳入多因素Logistic回归分析，分析校正危险因素后性别与颈动脉粥样硬化斑块内出血之间的关系。应用SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）软件进行统计学分析，采用双侧检验，P＜0.05定义为有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征 本研究共纳入246例有颈动脉粥样硬化斑块的研究对象，男性105例（42.7%），平均年龄（64.8±11.5）岁，其中12例（4.88%）有斑块内出血，234例（95.12%）无斑块内出血。

与无斑块内出血组相比，斑块内出血组男性较多（83.3%vs40.6%，P=0.004），高血压病史（91.7%vs43.2%，P=0.001）和糖尿病病史（50.0%vs12.4%，P＜0.001）的比例较高；血液检测指标中，空腹血糖[（6.30±1.63）mmol/Lvs（5.00±0.99）mmol/L，P＜0.001]的水平较高，差异有统计学意义（表1）。

男性和女性在吸烟、饮酒史、血脂异常史、收缩压和舒张压、腰围、总胆固醇、高密度脂蛋白和超敏C反应蛋白的水平差异有统计学意义。与女性相比，男性吸烟（35.2%vs2.84%，P＜0.001）、饮酒（55.2%vs30.5%，P＜0.001）的比例更高，收缩压、舒张压的水平更高，腰围较大，总胆固醇和高密度脂蛋白水平较高、超敏C反应蛋白的水平较低，上述差异均有统计学以意义（表2）。

表1 无颈动脉粥样硬化斑块内出血组与斑块内出血组的基本特征比较

2.2 颈动脉粥样硬化斑块内出血的危险因素 单因素分析结果显示，男性（OR7.32，95%CI1.57～34.14，P=0.011）、高血压病史（OR14.49，95%CI1.84～114.04，P=0.011）、糖尿病病史（OR7.07，95%CI2.14～23.39，P=0.001）、较高的空腹血糖（OR1.82，95%CI1.29～2.55，P＜0.001）与颈动脉粥样硬化斑块内出血相关（表3）。

多因素Logistic回归分析显示男性是颈动脉粥样硬化斑块内出血的独立危险因素（OR7.68，95%CI1.10～53.81，P=0.040）（表4）。

3 讨论

本研究发现在社区人群中，性别和HR-MRI诊断的颈动脉粥样硬化斑块内出血具有相关性。男性发生颈动脉粥样硬化斑块内出血的风险较高。

表2 男性和女性基本特征比较

目前，已有学者对颈动脉粥样硬化斑块内出血的性别差异进行了研究。Joyce E.P.Vrijenhoek等[11]进行了一项包括1422例颈动脉内膜切除术患者的前瞻性队列研究，对切除的颈动脉粥样硬化斑块进行组织学检查，发现男性斑块内出血的患病率显著高于女性（67%vs54%，P＜0.001），而且斑块内出血与男性的心血管不良预后显著相关，但与女性患者的心血管不良预后无关。Navneet Singh等[12]对906例颈动脉狭窄＜50%的患者进行HR-MRI检查后也发现男性斑块内出血的患病率显著高于女性，研究者考虑原因可能与性激素的变化有关。

表3 颈动脉粥样硬化斑块内出血危险因素的单因素分析

表4 男性与颈动脉粥样硬化斑块内出血的多因素分析

动脉粥样硬化斑块内出血可以加速动脉粥样硬化疾病的进展，加重斑块的不稳定性，与继发的脑血管事件独立相关[11]。既往也有学者对颈动脉粥样硬化斑块稳定性的性别差异进行了研究。Carina Wendorff等[6]收集了465例无症状性颈动脉高度狭窄患者的颈动脉粥样硬化斑块，通过病理学检查确定斑块的稳定性，发现与女性相比，男性患者更容易出现不稳定斑块（OR1.562，95%CI1.020～2.394）。颈动脉HR-MRI可以观察到体内动脉粥样硬化斑块内部成分，并已证明与组织学具有良好的一致性[13]。Hideki Ota等[7]入组了131例经多普勒超声检查发现颈动脉狭窄≥50%的无症状性颈动脉狭窄的患者，发现男性患者的高风险斑块更为显著，薄/破裂的纤维帽、更大体积的脂质坏死核心和斑块内出血更为常见[14]。这与本研究结果基本一致。这些研究结果在一定程度上也有助于解释既往研究报道卒中发生的性别差异[15]。

本研究利用HR-MRI对动脉粥样硬化斑块进行成像，研究结果表明与女性相比，男性发生斑块内出血的危险性更高，和既往利用病理学检查探讨性别与动脉粥样硬化斑块内出血的结果一致，在一定程度上解释了卒中发生风险的性别差异。此外，了解斑块内出血及斑块稳定性的性别差异，有助于根据无创性斑块成像对斑块进行性别特异性的风险程度的分层，以及未来在临床上针对性别制定卒中预防和治疗措施。

产生动脉粥样硬化斑块内出血性别差异的具体机制尚不明确，考虑产生的原因可能包括以下几个方面：①内源性性激素水平的差异：既往研究提示，随着年龄的增长，男性体内睾酮水平逐渐下降，可以加速动脉粥样硬化的进展。J.Svartberg等[16]和Véronique Soisson等[17]发现内源性性激素睾酮与基于对颈动脉内中膜测量的早期动脉粥样硬化负相关。此外，雌激素在保护动脉粥样硬化方面具有性别差异[18]。②斑块表型的性别差异：Willem E.Hellings等[19]的研究提示女性的颈动脉粥样硬化斑块炎症反应较少、斑块更加稳定。此外，有研究显示雌激素也可以减轻炎症反应，一定程度上能起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。③致病途径的差异：不同性别可能存在不同的途径导致疾病进展。Ian C.Campbell等[20]认为女性更容易表现为浅表性侵蚀斑块，通过内皮细胞的凋亡和组织因子的激活导致血栓性病变的产生。

本研究的优势主要包括以下几个方面：①本研究主要是在社区人群中进行，不同于既往研究的人群主要集中在颈动脉狭窄的患者；②本研究采用3.0 T HR-MRI技术，可以准确地对颈动脉粥样硬化斑块的负荷和成分进行定性、定量的分析，全面地识别斑块内出血的组织学特征。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究仅是横断面研究，只能探讨性别与颈动脉粥样硬化斑块内出血的相关性，仍需要前瞻性的研究进一步对动脉粥样硬化斑块内出血的发病机制的探讨。此外，样本量较小也是本研究的不足之处，有待进一步更大样本量的研究。

【点睛】本研究在社区人群中探讨了性别和高分辨率磁共振诊断的颈动脉粥样硬化斑块内出血的关系，结果提示男性是颅外颈动脉斑块内出血的独立危险因素。