IVIG联合泼尼松预防严重KD患儿冠脉损害可行性分析

叶军红，陈 烨，朱香兰

(1.长兴妇幼保健院儿科，浙江 长兴 313100；2.湖州市妇幼保健院儿科，浙江 湖州 313000；3.浙医二院长兴分院儿科，浙江 长兴 313100)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种急性全身系统性血管炎症疾病，多见于婴儿和儿童，是发展中国家后天获得性心脏病的主要原因[1]。目前主要的治疗手段是静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)联合阿司匹林缓解炎症水平和降低冠状动脉损害的发生，但约有20%的患儿会出现持续发热或回归热，而该类患儿有很高的冠状动脉病变(coronary artery lesion，CAL)风险[2]。糖皮质激素是治疗血管炎的理想选择，但很多医务工作者出于不良反应的担忧而不敢使用，同时早期日本学者就发现单独使用泼尼松口服反而导致CAL发生率上升[3]，因此糖皮质激素对KD的治疗作用备受争议。近年来学界提出糖皮质激素联合IVIG可能是预防CAL的有效手段，沈方方等[4]认为免疫球蛋白联合泼尼松能提高治疗有效率并降低冠脉畸形的风险；Kobayashi等[5]随之对免疫球蛋白联合泼尼松治疗的患儿进行回顾性分析，同样发现能明显降低后遗症的发生，推荐联合疗法可作为单纯IVIG治疗无效患儿的首选治疗，但相关的研究国内报道较少。为进一步评价联合疗法对CAL的预防效果，本研究纳入部分汉族患儿进行对照分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2008年10月至2014年12月在长兴县妇幼保健院及湖州市妇幼保健院住院治疗的KD患儿，入选标准：①年龄≤12岁，性别不限；②符合美国心脏病学会(AHA)川崎病指南诊断标准，Kobayashi评分体系≥4分[5]；③患儿家长了解研究内容并愿意配合随访，签署知情同意书。排除标准：①发热病程>9d或不伴发热症状；②先天性心脏病、心律失常或冠脉畸形等病史；③发病前30d接受过糖皮质激素(包括口服、肌注、静脉注射或外用)或180d前接受过免疫球蛋白治疗；④合并肝、肾、血液、免疫等系统和感染性疾病的患儿。符合入选标准的患儿共132例，按随机数字表法分为试验组68例和对照组64例，两组人口学和病情资料组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿人口学及病情资料比较

注：*中位数(四分位间距)。

1.2治疗方法

①抗炎治疗：对照组患儿静脉注射人免疫球蛋白(国药准字S20003022，300mg/瓶)2g/kg，疗程24h；阿司匹林分散片(国药准字H19980038，50mg/片)30mg·kg-1·d-1，发热缓解后调整为3～5mg·kg-1·d-1再服用28d。试验组在对照组治疗基础上增加醋酸泼尼松龙注射液(国药准字H37022910，5mL∶0.125g，)2mg·kg-1·d-1静脉注射(总剂量不超过60mg)，分3次/d，5d后改为口服，剂量逐渐递减至0.5mg·kg-1·d-1，C反应蛋白(CRP)≤5mg/L时停药，为减轻糖皮质激素诱发的胃肠道反应，患儿同步给予西咪替丁片口服。②辅助治疗：对于发热时间超过24h或体温正常后复发的患儿，可根据相关指南要求给予物理降温、抗病毒等治疗。

1.3评价方法

①影像学检查：治疗前和治疗后1周、5周分别进行影像学评价，所有患儿均由同一名高年资影像科医师进行二维超声心动图(PHILIPS HD 11)检查，以5岁以下患儿冠脉管腔直径>3mm、5岁及以上>4mm、管腔直径较临近区域≥1.5倍或冠脉轮廓明显异常为冠状动脉瘤诊断标准[6]。选择右冠脉近段(proximal right coronary artery，pRCA)，左冠状动脉( left main coronary artery，LCA)、左前降支(proximal left anterior descending artery，pLADA)进行管径测量，为平衡患儿身高、体重和体表面积的影响，冠脉内径采用标准化Z值进行比较[7]。②不良反应：用药及随访期间定期复查生命体征、临床症状和实验室指标，记录所有相关不良事件。

1.4统计学方法

SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Mann WhitneyU检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

所有患儿均顺利接受治疗，无患儿出现心力衰竭、休克或死亡，对照组有2例患儿因个人原因不能回院随访，两组共有68例和62例患儿完成研究。治疗后试验组[1d(0.5～1.5d)]发热时间低于对照组[2d(1～4d)]，差异有统计学意义(Z=4.413，P=0.024)。用药期间试验组出现1例血脂血糖升高，2例白细胞升高，不良反应发生率为4.41%(3/68)；对照组出现1例皮疹，不良反应发生率为1.56%(1/64)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.911，P=0.340)。

2.2冠状动脉瘤发生率比较

入组后第1周和第5周试验组冠状动脉瘤发生率均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2两组不同时点冠状动脉瘤发生率组间比较[%(n/N)]

Table 2 Comparison of incidence of coronary artery aneurysm between two groups in different time points[%(n/N)]

2.3影像学比较

入组后第1周和第5周试验组pRCA、LCA、pLADA和Z值最大值均低于对照组，组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

2.4 C反应蛋白比较

入组后第1周试验组CRP水平低于对照组(P<0.05)，第5周两组均恢复至正常水平，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3不同时点冠脉二维超声心电图Z值比较

Table 3 Comparison of Z value in two-dimensional coronary echocardiography in different time points

注：数据以中位数(四分位间距)表示。

表4不同时点CRP水平比较(mg/L)

Table 4 Comparison of CRP levels in different time points (mg/L)

3讨论

3.1糖皮质激素联合免疫球蛋白预防CAL的现况

临床上KD的标准治疗方案为大剂量IVIG联合阿司匹林口服，正规治疗后患儿死亡率已经显著下降，但仍有3%～5%的患儿并发CAL，其中联合治疗无反应型患儿更易发生CAL[1]。糖皮质激素具有强大的抗炎及免疫抑制功能，广泛应用于多种血管炎的治疗，但是激素对川崎病的治疗效果一直是学界争论的焦点。我国学者对既往研究的治疗数据进行Meta分析后认为，标准治疗方案+糖皮质激素可减少IVIG再治疗率和发热天数，但未能显著降低CAL的发生率[8]。Etoom等[9]也进行了类似的研究，其采用的给药方法是IVIG使用前高剂量甲基强的松龙30mg/kg静脉注射，而且不筛选KD患儿，结果表明糖皮质激素未能改善冠脉畸形的预后。然而，相关评论认为Etoom等的治疗疗程、剂量和未进行患儿筛选可能是阴性结果的主要原因，而对数据的进一步分析也发现联合疗法对早期IVIG无应答的患儿有一定疗效[10]，因此筛选高风险人群和明确合适的治疗方案是联合疗法成功与否的关键点。

3.2高危患儿筛选是糖皮质激素联合免疫球蛋白预防效果的关键因素

KD并发CAL的机制目前尚不清楚，近年来研究发现在冠脉损伤的早期(疾病开始后7～9d)会出现中性粒细胞浸润，随后即被单核细胞、淋巴细胞(主要是CD8+T细胞)和浆细胞(分泌免疫球蛋白A)替代，冠脉内膜弹力层破坏主要出现在此阶段，急性期过后成纤维细胞增殖导致动脉瘤形成，因此在不可逆的病理改变出现之前对炎症和血管炎早期干预有重要的临床意义。对单纯IVIG无效的患儿通常在治疗后24～48h才可识别，补救治疗一般在确诊后2～3d开始，极易导致CAL的发生，因此高危患儿识别是CAL预防的重点环节。小林评分是日本学者Kobayashi首先提出的川崎病患儿风险预测指标，评分≥4分是初始IVIG无效的预测指标，对日本裔儿童的预测敏感度和特异度达86%和67%，而中国儿童的预测效能尚未见大样本研究。毛精英[11]认为小林评分虽然可以预测中国KD患儿是否并发CAL，但能效不高；林芸[12]则认为付培培积分法更加适合预测IVIG无反应型KD，敏感度达61.3%，确切的筛选手段有待进一步验证。

本研究结果表明IVIG联合泼尼松预防CAL效果明显优于IVIG单独使用，更快缓解发热症状。IVIG联合泼尼松还可以降低血清炎症因子水平，本研究中试验组CRP早期即可恢复，与冠状动脉损伤结果一致。本研究结果与Kobayashi等[5]研究之所以不同，可能性有以下几点：①患儿病程较短(<3d)，对血管炎症的控制如果能在血管重塑之前，治疗效果会更明显[13-15]；②激素的使用方法不同，虽然KD是一种自限性疾病，但对于未经治疗的患儿发热时间可能超过2～3周，而泼尼松的半衰期只有3h，Kobayashi等[5]认为糖皮质激素的疗程应该超过血管炎症最长时程，因此本研究激素平均疗程约为3周；③适用人群的选择，本研究基于小林评分选择高危患儿作为受试对象，表现出明显的治疗优势。

3.3糖皮质激素联合免疫球蛋白的不良反应分析

本研究用药过程中观察到最主要的不良反应是白细胞升高，而且主要出现在试验组，与既往报道的糖皮质激素不良反应一致，但患儿均在停药后恢复。其他激素可能导致的不良反应(如细菌感染、血栓栓塞、骨矿物质流失、股骨头坏死和眼底损害)[15]由于样本量较小且随访时间较短，研究中未有发现，但激素在儿童应用的安全性是该疗法最大的顾虑，值得更多研究关注。

综上所述，IVIG联合泼尼松有助于高危KD患儿CAL的预防，而且安全性良好，但合适的人群需要更多的研究证实。

[专业责任编辑:孙 新]