菌群重建治疗菌群失调相关性疾病的再认识

张发明

0 引 言

人体微生态研究广泛涉及肠道、生殖道、呼吸道、泌尿道、皮肤等器官，其中，以肠道微生态研究占绝对多数，并关联全身，整合众多技术，为人类重新认识疾病和健康打开了全新的视窗。但是，该领域新，且具有高度整合、抽象的特点，让人从机械的思维模式中转向认识抽象的人体微生态，导致多数人不理解菌群重建可治疗多种疾病。如果反思微生物的属性、传统疾病分类的局限性和人体微生态的整合性，可以认为，菌群重建只治疗一种疾病——菌群失调相关性疾病。本文将从微生物的致病性和益生性、粪菌移植的极端性、传统疾病分类的局限性、预测菌群重建对菌群失调相关性疾病的治疗预期、整合人体微生态学方面进行阐述。

1 微生物的致病性和益生性

微生物对人体的作用有致病和益生。Robert Koch对病原微生物致病的推论被称为科赫法则，该法则主要用于指导病原微生物的研究，在传染病肆掠的时代尤显重要。因此，单一物种微生物的研究模式在病原微生物的研究中特别重要。

微生物同时也是人体赖以生存的共生物种，这种共生关系通过微生物与人体之间的互作用机制体现。但是，单一物种的益生性则很难在随机对照的人体研究中得到让人信服的结果。即科赫法则在菌群失调所致的慢性病和微生物的益生性研究中意义有限。

总之，人类对微生物的认识更多来自于病原微生物，研究者会习惯性用研究病原微生物的思维去研究微生物的益生性，这是导致很多人无法理解微生态的重要原因。从微生物向微生态的转变，是一种认识的突破。

2 粪菌移植的极端性

人类利用微生物治疗疾病有2个极端，其一是原始的粪便移植，另一个是益生菌［1］。粗糙的粪菌移植极端体现了微生物治疗疾病的疗效，让人从根本上相信微生态的重要价值，但这不符合人类文明发展的美学要求，且无法实现制药工业化生产。虽然这个技术在2011年被统一为粪菌移植，其本质上在欧美的使用和中国古人所用的方法无异［2］，但这个名词，代表用粪便来源的菌群治疗疾病的方向驱动。因此，标准化粪菌移植是医患双方的共同需要，菌群洗涤和定量治疗成为新的技术需求。在另一端，益生菌满足了工业生产要求，却未能满足患者对疗效的预期。因此，用细菌治疗疾病的未来不是2个极端，而是位居两端之间的选择性菌群移植（selective microbiota transplantation，SMT），也称配方菌群移植［1］。

然而，菌群移植的安全性必须关注。2019年6月，美国食品药品监督管理局公开1例粪菌移植导致死亡和1例严重感染的严重不良事件，是源自供体的致病微生物所致。粪菌移植供体筛选方法学在不同国家、不同的文化背景和不同的实验室条件下有差别。另一方面，移植流程相关的不良事件也需重视，如研究显示2例误吸所致的患者死亡［3］。粪菌移植治疗溃疡性结肠炎［4］和克罗恩病［5］的短期（术后1个月以内）和长期（术后个1月以上）安全性以及治疗难辨索状芽孢杆菌感染［6］的安全性，均显示严重不良事件的发生率极低。而且，实验室智能系统纯化过程和结肠途径经内镜植管术（transendoscopic enteral tubing，TET）是减少不良事件的独立贡献因素［4-5］。这些都凸显了技术标准化和监管的重要性［7］。

3 传统疾病分类的局限性

国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）旨在将复杂的疾病与健康病问题标准化、编码化，是一种管理工具。2018年已经发展到11版，即ICD 11。其纳入包括损伤、疾病和病因共55 000个条目，远多于1994年公布的ICD 10所纳入的14 400个条目［8］。ICD所纳入的疾病是以可量、可见或可及的物质变化为依据，以普遍认同为前提，滞后于前沿。这是传统疾病分类的局限性。例如，1例5岁儿童，皮肤湿疹、腹泻、血小板严重减少、营养不良3年，在多家著名医院消化科、皮肤科、血液科和免疫科治疗2年，病情进行性加重，于2016年由作者实施单次粪菌移植后，腹泻、皮疹在3 d内明显改善，遂停用全部药物，随访2年，患者一直处于理想状态。抗生素直接导致的抗生素相关性腹泻是经典的菌群失调，但是本案例是典型的肠道菌群异常所致的多器官免疫损伤。由于菌群失调导致的疾病发生、发展及合并状态，统称菌群失调相关性疾病。常见的疾病包括难辨索状芽孢杆菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、糖尿病、自闭症、抽动秽语综合征、癫痫、难治性尿路感染等疾病、疾病亚类或特定状态，属于肠道菌群失调相关性疾病。生殖道、鼻腔菌群失调相关性疾病还可通过生殖道和鼻腔菌群重建治疗。上述菌群失调相关性疾病是广义的概念，区别于ICD-11、指南和教科书中狭义的菌群失调，但这代表未来医学的方向。

4 如何预测菌群重建对菌群失调相关性疾病的治疗预期

判别菌群移植对疾病或疾病状态的治疗预期，取决于菌群失调对疾病状态的贡献度，贡献度大，治疗获益则大。但是目前还没有方法可以检测该贡献度，治疗前预判疗效更多依靠医师的经验。比如，对于壮年、无免疫系统疾病的患者发生难辨索状芽孢杆菌感染，粪菌移植治愈率接近100%；如果患者在长期使用激素治疗系统性红斑狼疮的基础上出现难辨索状芽孢杆菌感染，治愈成功的概率则降低，或容易发生有效治疗后再发感染，因为激素所致的免疫抑制以及疾病本身存在免疫过激，都是感染难治和再感染的贡献因素。

再如，我们在研究粪菌移植的早期，发现其治疗顽固型便秘的失败率较高。后来，我们关注到长期便秘常致直肠粘膜脱垂，这是一种被忽略的继发性结局。于是，我们提出一种新的临床路径：①对患者选择肠镜检查，同时完成结肠途径TET，用于结肠途径重复粪菌移植［2］，让粪菌移植更加便捷、人性、有尊严；②结合症状和肠镜观察所见判断是否存在直肠黏膜脱垂。如果存在直肠粘膜脱垂，则在完成结肠TET的时候采用透明辅助内镜下硬化术（cap-assisted endoscopic sclerotherapy，CAES）治疗直肠脱垂［9］，即在内镜下用长的注射针，向脱垂粘膜基底部纵向长距离注射硬化剂，在通过TET管重建肠道菌群的同时，加上CAES治疗直肠脱垂，从而解除排便困难。

菌群重建目前多用在肠道，未来在阴道、皮肤、鼻腔也将出现［1］。总之，菌群异常对不同疾病以及同一疾病不同阶段的贡献不同，菌群重建的治疗结局也就不同。深刻认识复杂的疾病状态，而不是仅仅依靠简单的疾病名称做判断，是有效选择治疗对象的前提。

5 整合人体微生态学

基于微生态和宿主动态相互作用机制，是重新认识肠道、肝、胰腺、生殖道、循环、神经、免疫系统等疾病的重要突破口。中国科技部中长期发展规划已经将该领域的研究列为重点。2019年，美国总结其发起的人类微生物组计划前10年研究成果，将其下一阶段的研究定义为整合人体微生物组计划［10］。整合人体微生物组计划代表了未来人类健康研究的模式。人体微生态研究与曾经的病原微生物学、免疫学、基因组学、蛋白质组学的研究浪潮不同，人体微生态研究以肠道微生态为主体，具有高度整合性。在不久的将来，消化科医师通过菌群移植治疗糖尿病、过敏、癫痫、哮喘、尿路感染、肿瘤、移植物抗宿主病等［11］将成为趋势。在这个重视整合医学的新时代［12］，研究者、医师、读者都需要整体观、整合观，更新自己的知识结构，形成新的医学观［13］，这是整合医学在人体微生态研究的典型体现，即整合人体微生态学。

总之，人体微生态研究领域具有高度整合、抽象的特点。反思微生物的属性、传统疾病分类的局限性和人体微生态的整合性，可更好地理解本文的观点：菌群重建只治疗菌群失调相关性疾病。未来的研究将揭示更多微生态与宿主互作用的机制，发明更多用于诊断、治疗和预防的器械、药物和方法。