右美托咪定对先天性心脏病患儿体外循环氧化应激反应的影响

郭宇含，张钰弦，韩 明，陈 松，蔡回钧，张 红

0 引 言

目前，体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心脏直视手术仍是大多数先天性心脏病患儿的主要治疗手段［1］。但体外循环过程刺激机体产生大量炎性介质，同时使肺组织遭受缺血再灌注损伤，释放大量氧自由基，可产生强烈而持久的过度氧化应激，最终导致不同程度急性肺损伤，严重者可发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），小儿ARDS的发生率更高［2-4］。临床上如何减少心脏瓣膜术后并发症，尤其是肺部并发症，提高患儿术后存活率，一直是人们关注的重点［5］。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、降低应激反应，稳定血流动力学等作用，且不会产生呼吸抑制，现已广泛用于临床［6］。中国右美托咪定专家共识（2018）推荐，在小儿心脏手术中静脉持续泵注10min右美托咪定0.5μg/kg负荷量后，以 0.5μg/kg·h维持血药浓度（转机后血液稀释矫正），能够维持围术期镇痛和镇静，减少麻醉药物的用量，抑制应激反应，利于术后早期拔管［7］。本研究拟观察右美托咪定对小儿CPB氧化应激反应及肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象收集2016年6月至2018年6月遵义医科大学附属医院在CPB心脏直视下行先天性室间隔缺损或先天性房间隔缺损修补术的47例患儿。纳入标准：①年龄1～10岁；②美国麻醉医师协会分级I～Ⅲ级、纽约心脏病协会分级Ⅱ～Ⅲ级；③预计手术时间≤4 h；④非紫绀性先心病患儿：⑤常住地海拔低于2500 m；⑥先天性房缺、室缺患儿。排除标准：①右向左分流及慢性心功能不全患儿；②术前抗凝药停用时间＜3 d；③非第1次心脏手术；④严重的低血压、白蛋白＜30 g/L；⑤心脏病理性窦性心动过缓；⑥肝肾严重异常；⑦凝血功能障碍疾病。中止标准：①出现不可预测的突发意外；②患儿病情变化，抢救未成功；③术中停机困难或需二次转机，心内除颤次数＞4次；④患儿家属试验期间拒绝配合；⑤实际手术时间＞4 h。随机分为右美托咪定组（在小儿插管后，以0.5 μg/kg·h泵注右美托咪定至手术结束，n=25）、对照组（泵注相同容量0.9%的等渗盐水，n=22）。本研究已通过医院伦理委员会批准（批准号：2015-12-01），患儿家属同意并签署知情同意书。

1.2患儿麻醉方法及体外循环的管理患儿入手术室后行常规监测，开放静脉通道，诱导：戊乙奎醚0.01 mg/kg，咪达唑仑 0.1 mg/kg，芬太尼 5 μg/kg，依托咪酯1.5～3 mg/kg，顺阿曲库铵2 mg/kg进行，依病情调整用药。插管后机械通气，潮气量（8～12 mL/kg）、吸呼比（1∶1.5～2）以及呼吸频率（20～30次/min），呼末二氧化碳35～40 mmHg。诱导后行有创动静脉穿刺置管监测血压、平均动脉压（mean artery pressure，MAP），中心静脉压（central venous pressure，CVP）。维持：芬太尼2 μg/kg·h、丙泊酚4～12 mg/kg·h，七氟烷，间断推注顺式阿曲库铵，根据术中情况调整。手术开始，消毒铺巾后，经正中切口劈开胸骨体，体内肝素化后，建立体外循环。采用Stockert 5人工心肺机和CAPIOX体外膜肺氧合器、Capiox HC05的超滤器，对应型号的波菲拉尔动脉微栓过滤器和非肝素涂层的循环管道，用钠钾镁钙葡萄糖醋酸林格注射液及羟乙基淀粉电解质注射液预充。激活全血凝固时间＞480 s开始心肺转流。术中体外循环，控制鼻咽温度在30℃～34℃、红细胞压积Hct在25%～30%，灌注流量控制在2.4～2.6 L/（m2·min）、平均动脉压MAP在50～70 mmHg之间，BIS值（脑电双频指数）40～60、尿量不少于1～2 mL/kg·h，根据血气分析结果调整通气量，酸碱平衡及电解质。

1.3观察指标术前收集患儿性别、年龄、体重、术前NYHA心功能分级、手术类型等一般资料。术中记录心率、MAP、体外循环主动脉阻断时间、转流时间，心脏复跳情况和手术时间。于右美托咪定给药前、开胸时、CPB停机时、术后24 h，分别行动脉血气分析计算氧合指数和呼吸指数；硫代巴比妥比色法测定血浆丙二醛含量、用黄嘌呤氧化酶法测血浆超氧化物歧化酶、用氮蓝四唑显色法方法测血浆谷胱甘肽。随访术毕至拔除气管导管时间、术后在心脏外科ICU的停留时间、肺部并发症情况（有无肺炎及肺不张［8］）。随访时间2016年6月至2018年7月，平均随访时间为30 d。

1.4统计学分析采用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（xˉ±s）表示，不同时点的测量资料用重复测量方差分析，当不服从正态分布时，对数据进行转换。如果有交互作用进行简单效应分析，此时2组均值比较采用独立样本t检验分析不同时间点分组因素。无交互作用采用主效应检验结果。采用频数或率表示计数资料，比较不同组间计数资料用χ2检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者一般情况比较2组患者年龄、性别、心功能、体重、转机时间、手术类型差异无统计学意义（P≻0.05），见表1。

2.2患儿各时点心率及平均动脉压比较2组开胸时MAP较给药前上升，CPB停机时、术后24 h平均动脉压较开胸时下降（P＜0.05）。右美托咪定组开胸时、CPB停机时、术后24 h心率较对照组下降（P＜0.05）。见表2。

表1 行先天性室间隔缺损或先天性房间隔缺损修补术患儿一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 行先天性室间隔缺损或先天性房间隔缺损修补术患儿不同时间点心率和平均动脉压比较（xˉ±s）Table 2 Alterations in heart rate and mean arterial pressure（xˉ±s）

2.3 2组患儿各指标浓度的比较2组患者时间与分组无交互作用（P≻0.05）。2组CPB停机时、术后24 h血浆丙二醛及右美托咪定组血浆超氧化物歧化酶较给药前、开胸时升高（P＜0.05）。与给药前比较，右美托咪定组开胸时呼吸指数及氧合指数上升，CPB停机时呼吸指数上升，氧合指数下降（P＜0.05）。右美托咪定组术后24 h较对照组氧合指数升高、呼吸指数下降（P＜0.05）。见表3。

2.4患儿术后指标比较右美托咪定组患儿的ICU支持时间及拔管时间较对照组短，右美托咪定组术后肺部并发症发生率较对照组低（28%vs45.45%，P＜0.05）。见表4。

表3 行先天性室间隔缺损或先天性房间隔缺损修补术患儿不同时间点临床指标的比较（xˉ±s）Table 3 Alterations in MDA,SOD,GSH,OI and RI（xˉ±s）

表4 行先天性室间隔缺损或先天性房间隔缺损修补术患儿术后情况的比较Table 4 Comparison of postoperative follow-up between the two groups

3 讨 论

近年来，随着心脏外科手术的技术提高及各种临床干预措施，儿童先天性心脏病手术并发症逐渐减少。但是，急性肺损伤仍然是常见的并发症，CPB后机体产生炎症瀑布效应和过度氧化应激，分泌大量炎症介质、氧自由基和蛋白水解酶等损伤肺组织［9］，同时CPB增加肺血管通透性和血管外肺含水量，同时降低肺顺应性，严重者可能出现急性呼吸窘迫综合征，病死率高达50%～70%［10］。研究发现，先天性心脏病患儿CPB下心内直视手术中，持续泵注右美托咪定可有效的提高氧合指数和降低呼吸指数，抑制肺组织TNF-α、IL-6的生成，改善肺组织顺应性及肺功能［11］。本研究结果显示：2组患儿CPB后呼吸指数明显增加，而氧合指数则降低，提示CPB后肺功能受损，术中应用右美托咪定后，呼吸指数明显低于对照组，而氧合指数则刚好相反，肺功能得到改善。拔管和ICU支持时间右美托咪定组都少于对照组，肺部并发症发生率右美托咪定组也少于对照组，说明右美托咪定有利于患儿术后的恢复，改善患者术后30 d的预后。但本研究仅随访至术后30 d的转归，并未继续随访，故无法判断患者长期预后。

正常生理下，机体能通过不同调节机制保护自身，为维持机体平衡状态，当机体活性氧（ROS）产生增多时，机体会主动分泌内源性抗氧化剂，清除过多的自由基，CPB使机体发生过度氧化应激，导致体内氧化和抗氧化作用失衡，大量活性氧和活性氮物质产生，而内源性抗氧化剂减少，机体产生大量自由基超过了机体的清除力，ROS通过修饰脂质、蛋白质、DNA来启动细胞组织损伤，产生一系列细胞反应，最终导致细胞死亡［12］。研究发现，先天性心脏病患儿CPB下行心脏手术后氧化还原失衡，可能是导致患儿术后并发症和不良预后的因素［13］。右美托咪定具有镇静、抗焦虑等作用，且不良反应轻微，现已广泛的用于临床麻醉和重症监护病房。临床研究发现，在小儿先天性心脏病外科手术围手术期应用右美托咪定能有效的稳定血流动力学，减少麻醉药和镇静药的用量，改善术后镇痛，缩短拔管时间，缩短术后ICU治疗时间，且有效的减弱心脏手术的应激反应，有利于预防术后并发症的发生［14-17］。本研究结果显示，随着CPB时间的延长，停机时、右美托咪定组患儿血浆超氧化物歧化酶升高，2组患儿血浆丙二醛明显增加，术后24 h仍未恢复到术前，提示CPB可使患儿机体氧化应激的增加。但是2组患儿血清超氧化物歧化酶、丙二醛、谷胱甘肽浓度比较差异均无统计学意义，说明CPB中持续泵注0.5 μg/kg·h的右美托咪定并不能抑制患儿的氧化应激反应，与上述研究并不一致。分析其可能原因为：①本研究病例数偏少，不能准确的反应组间各指标的差异有关；②本研究应用的右美托咪定剂量较低，未应用负荷剂量。其具体原因还需增加病例数进一步研究。

综上所述，本研究结果显示0.5 μg/kg·h右美托咪定能改善小儿先天性心脏病CPB后患儿的呼吸功能，降低术后的肺部并发症，有利于患儿的康复。但对小儿CPB后血浆中超氧化物歧化酶、丙二醛、谷胱甘肽浓度无明显影响，提示临床CPB中要减轻患儿机体的氧化应激反应可能还需要增加右美托咪定的剂量。