盐酸羟考酮注射液在结直肠癌根治术中麻醉及术后镇痛的应用

曹 林，田 蜜，张利东

0 引 言

随着人们生活水平的不断提升，结直肠癌发病率呈升高趋势，目前已成为发病率最高的消化道恶性肿瘤［1］。结直肠癌根治术是目前治疗结直肠癌的主要方法。该类手术所涉及最主要疼痛为切皮痛，其次为手术过程中肠道受到牵拉、炎性刺激等所产生的内脏痛。若缺乏完善的镇痛，患者除了承受极大痛苦外，还会影响肿瘤转归与总生存率［2-3］。

羟考酮是强阿片类镇痛药，属于μ和k受体双重激动剂，起效快，不良反应较轻，可应用于外科手术术后镇痛［4］。目前国内外可见羟考酮用于结直肠癌根治术后镇痛，或全身麻醉诱导期应用的相关报道［6-8］；但关于其全程应用于结直肠癌根治术的研究鲜有报道。本研究拟评价羟考酮在结直肠癌根治术术中及术后的衔接使用镇痛效果，为该类手术有效镇痛提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2017年7月至2017年12月拟在全身麻醉下行开腹结直肠癌根治术的患者，性别不限，年龄18～65岁，体重指数（BMI）18～25 kg/m2，ASAⅡ或Ⅲ级，预计手术时长2～4 h，认知精神正常。排除标准：①行非保肛直肠癌根治术患者；②严重心肺功能、肝肾功能不全患者；术前有吸毒史、镇痛药物长期应用史及慢性疼痛史患者。将纳入研究的试验对象按照随机单盲抽签法分为羟考酮组和舒芬太尼组。最终纳入羟考酮组及舒芬太尼组各19例。本研究经医院伦理委员会审查和批准（81YY-MZLL-15-01）。所有患者和家属签署知情同意书。

1.2麻醉方法患者术前常规禁食12 h，禁饮4 h。患者入手术室后建立静脉通路，监测ECG、SpO2、有创血压和脑电双频指数（bispect ral index，BIS）。麻醉诱导：静脉注射盐酸戊乙奎醚0.01 mg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg，丙泊酚采用靶控输注，初始血浆靶浓度为3.5 μg/mL，待意识丧失后降至2.5 μg/mL。羟考酮组患者静脉注射羟考酮0.3 mg/kg；舒芬太尼组患者静脉注射舒芬太尼0.3 μg/kg。全身麻醉诱导气管插管后机械通气，维持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉维持：靶控输注丙泊酚（血浆靶浓度在3～6 μg/mL），持续泵注瑞芬太尼 0.2～0.4 μg·（kg·min），持续吸入七氟醚1%～4%，间断追加顺式阿曲库铵维持肌松，术毕前30 min不再追加肌松药。术中维持BIS 40～65。

2组患者均于缝皮时停止瑞芬太尼的输注和七氟醚吸入。将丙泊酚血药浓度降至1.0 μg/mL。羟考酮组患者静脉注射羟考酮0.15 mg/kg；舒芬太尼组患者静脉注射舒芬太尼0.15 μg/kg。术毕接静脉镇痛（PCIA）。羟考酮组药物：羟考酮1 mg/kg+阿扎司琼10 mg；舒芬太尼组药物：舒芬太尼2.5 μg/kg+阿扎司琼10 mg。2组患者用药均用等渗盐水稀释至100 mL。参数设置：输注速率2 mL/h，单次按压3 mL，锁定时间为30 min。当疼痛数字评分（NRS）评分≥4分，按压镇痛泵辅助镇痛。辅助镇痛仍未达到满意镇痛效果时肌内注射吗啡10 mg补救镇痛。

术中输液量根据术中出血量和术前禁食、禁饮情况以及术中生理需要量按晶胶比1∶1补给。晶体液以醋酸钠林格注射液、胶体以琥珀酰明胶注射液为主，术中控制室温在22～25℃。若术中发生平均动脉压＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率＜55次/min，可给予麻黄碱或阿托品纠正。若气管插管非一次成功、术中出现严重出血（出血量大于总血量的20%）、手术时间≤1 h或≥6 h、术后出现肠瘘、镇痛泵输注不畅（管路堵塞、夹闭等）、频繁自控镇痛（≥2次/h）及实施吗啡补救镇痛等情况退出研究。

1.3观察指标由1名麻醉科医师完成所有患者相关资料的采集。记录拔管时（T1）、术后4 h（T2）、术后 12 h（T3）、术后 24 h（T4）和术后 48 h（T5）NRS 评分（0分：无痛；1～3分：轻度疼痛，不影响睡眠；4～6分：中度疼痛，轻微影响睡眠；7～10分：重度疼痛，疼痛导致不能睡眠或者从睡眠中痛醒）和Ramsay镇静评分（1分：烦躁不安；2分：清醒，安静合作；3分：嗜睡，对指令反映敏捷；4分：睡眠状态，可迅速唤醒；5分：入睡，对呼叫反应迟钝；6分：深睡，对呼叫无反应）。分别在气管插管前和插管后5 min抽取静脉血，采用化学发光法测定血浆皮质醇的含量；记录气管插管前、插管时和插管后5 min心率与平均动脉压的变化情况；记录拔管时间、首次肠道通气时间、镇痛泵按压次数以及术后恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应发生率。

1.4统计学分析采用SPSS 16.0统计软件分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（xˉ±s）表示。组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者一般情况比较2组患者性别、肿瘤分型、年龄、体重、麻醉时间、ASA差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 入组行开腹结直肠癌根治术患者一般情况比较Table 1 Comparison of the general conditions of the two groups

2.2 2组各时间点NRS分值与Ramsay评分的比较与舒芬太尼组比较，羟考酮组患者各时间点NRS分值均显著降低（P＜0.05），Ramsay评分在T1、T2时显著升高（P＜0.05），见表2。T4、T5时2组患者均清醒、安静合作，故未做Ramsay评分比较。

表2 入组行开腹结直肠癌根治术患者各时间点NRS评分和Ramsay镇静评分的比较Table 2 Comparison of NRS scores and Ramsay sedation scores at each time point

2.3 2组插管前后血浆皮质醇含量的比较分别与插管前羟考酮组与舒芬太尼组比较［（16.3±3.7）μg/dL、（15.1±3.1）μg/dL］，插管后5 min 2组血浆皮质醇含量均明显降低［（14.2±3.0）μg/dL、（13.6±3.1）μg/dL］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 2组插管前后平均动脉压和心率的比较与插管前比较，羟考酮组患者平均动脉压在插管时及插管后5 min均降低（P＜0.05），舒芬太尼组患者平均动脉压仅在插管后5 min明显降低（P＜0.05）。两组患者插管前后HR比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

2.5 2组术后一般情况和不良反应的比较与舒芬太尼组比较，羟考酮组苏醒拔管时间明显延长（P＜0.05），羟考酮组术后镇痛泵按压次数明显降低（P＜0.05）。2组患者术后均未见呼吸抑制发生，首次肠道通气时间及恶心呕吐发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

图1 入组行开腹结直肠癌根治术患者气管插管前后平均动脉压与心率比较Figure 1 Comparison of MAP and HR before and after intubation in both groups

表3 入组行开腹结直肠癌根治术患者术后一般情况与不良反应比较Table 3 Comparison of general conditions and adverse reactions between the two groups after surgery

3 讨 论

开腹结直肠癌根治性术可出现剧烈的疼痛感。疼痛主要包括体表切口痛和内脏痛，疼痛可引发严重的应激反应，患者可出现睡眠障碍、不良情绪、免疫功能下降等问题，严重影响患者的术后恢复，因此完善的疼痛管理具有重要意义［9］。舒芬太尼是目前此类手术麻醉诱导和术后镇痛最常用的阿片类药物，具有起效快、血流动力学平稳、无组胺释放等优点，气管插管诱导剂量一般为0.2～0.4 μg/kg，术后48 h PCIA剂量一般为2～3 μg/kg。但舒芬太尼作用时间短，一次给药持续镇痛时间仅约60 min。羟考酮亦是一种强阿片类镇痛药，μ和k受体双重激动剂，2～3 min起效，持续镇痛3.5 h，不导致组胺释放，免疫抑制轻，对内脏痛治疗有效，现已越来越广泛地应用于临床麻醉。

朱文志等［10］研究发现，羟考酮0.2 mg/kg在麻醉诱导过程中较其他阿片类镇痛药对循环的影响更小，可安全用于全麻诱导。有研究文献显示，羟考酮用于麻醉诱导时抑制气管插管反应的有效剂量为0.3 mg/kg［11］。本研究考虑开腹结直肠癌根治术创伤刺激强度大，且手术时间较长，按照舒芬太尼和羟考酮的镇痛效能比1000∶1。为保证等效剂量，因此两组患者分别选用羟考酮0.3 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg进行麻醉诱导。结果发现，羟考酮和舒芬太尼均能抑制气管插管引起的血压升高和心率增快。另外本研究还检测了体现气管插管这一应激反应程度的血浆皮质醇含量，但由于血浆皮质醇有明显的昼夜节律，为避免由于检测时段的不同导致皮质醇的结果有所差异，于是统一所有患者的麻醉开始时间，且避开高峰期。结果发现羟考酮能有效地抑制气管插管引起的血浆皮质醇升高，这更加证实了羟考酮可以安全地用于麻醉诱导。

如按照两者的镇痛效能比配伍镇痛泵，羟考酮组本应选用羟考酮2.5 mg/kg；但较多的临床研究显示术后PCIA选用羟考酮（0.6～1 mg/kg）即能取得良好的镇痛效果，为避免镇痛过度带来的副作用，且该类手术创伤刺激大，故羟考酮组选用羟考酮1 mg/kg进行术后镇痛［12-15］。结果研究发现，即使在两组术后镇痛不对等的情况下，羟考酮在各时间点的镇痛效果明显优于舒芬太尼，且术后镇痛泵按压次数也明显低于舒芬太尼。考虑这可能与羟考酮镇痛作用强（吗啡的1.6倍）和作用时间长有关。长时间镇痛为衔接镇痛争取到更多的时间，故术后T1、T2时羟考酮组患者镇痛效果明显优于舒芬太尼组，且羟考酮双重激动μ和k受体，而舒芬太尼仅纯激动μ受体，故羟考酮对内脏痛较舒芬太尼具有更好的镇痛效果。

本研究发现术后羟考酮组患者拔管时间长于舒芬太尼组，考虑可能与术后T1、T2时羟考酮组的镇痛效果更优有关。疼痛是苏醒期躁动的主要原因，羟考酮完善的镇痛降低了麻醉苏醒期的躁动，从而增强了患者对气管插管的耐受；加之患者自然苏醒，故拔管时间稍有延长，但均未达到苏醒延迟标准。虽然没有导致呼吸抑制的发生，但其镇静作用，对于老年患者或肝功能障碍患者，必须引起重视。2组患者在恶心呕吐、肠道通气时间等方面无明显差异。

同时本研究存在一些局限性。首先，最终纳入研究仅38例患者，样本量偏小，且样本量脱落没有补充，期待大样本深入研究。另外本研究患者均为一般情况良好，无明显合并症的成年人，对于超过70岁的老年患者或者肝功能障碍患者，有待进一步研究。

完善的疼痛管理，要做到术中及术后镇痛无缝衔接。正是由于羟考酮在诱导期的使用，术毕时的桥接镇痛以及术后PCIA的合理使用，才会有满意的镇痛效果。综上所述，羟考酮可以安全地贯穿于结直肠癌术中麻醉及术后镇痛，且效果确切，值得进一步推广。