自身免疫性肝病的治疗药物研究进展

刘殿菊

天津市滨海新区塘沽传染病医院 300454

自身免疫性肝病在临床上也被称之为自身免疫活动性慢性肝炎，其临床症状主要表现为发热、关节炎、黄疸以及皮疹等[1]。自身免疫性肝病主要是指患者由于免疫异常进而引发的慢性肝脏疾病的统称，临床上常见的原发性胆汁性胆管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)及原发性硬化性胆管炎(PSC)等均属于自身免疫性肝病的范畴[2-3]。近年来，随着人们对健康问题重视程度的提高，自身免疫性肝病的治疗也得到医学界越来越多的关注，已经发展成为临床研究的热点问题之一。相比普遍肝病，自身免疫性肝病在药物治疗方面具有不同的特点。近些年，很多专家学者关于自身免疫性肝病的治疗开展了大量的理论和临床研究工作，并取得了一系列新认识，对于自身免疫性肝病患者，特别是那些对于标准治疗效果不理想或者药物治疗不耐受的患者具有积极的指导意义。基于此，本文对近年关于自身免疫性肝病的治疗药物研究进展精心综述如下。

1 自身免疫性肝炎的治疗药物

自身免疫性肝炎属于器官特异性自身免疫性疾病，其典型特征主要为高球蛋白血症、自身抗体阳性以及肝组织界面炎症等。自身免疫性肝炎的临床诊断依据主要是基于免疫球蛋白水平、特异性自身抗体以及肝脏病理学特征等，在诊断过程中应该注意鉴别急性病毒感染等[4]。

泼尼松龙是自身免疫性肝炎治疗的常用药物，已经有大量的临床时间研究表明泼尼松龙能够有效提高自身免疫性肝炎的远期存活率，同时研究表明采用泼尼松龙联合硫唑嘌呤对自身免疫性肝炎患者进行治疗，与单纯采用泼尼松龙进行治疗相比，在治疗有效率上没有明显差异(P>0.05)，但是可以有效降低治疗过程中不良反应的发生概率[5]。目前，泼尼松龙已经被欧洲肝病学会推荐为自身免疫性肝炎治疗的一线药物。泼尼松龙属于激素的范畴，其在自身免疫性肝炎治疗过程中副作用的大小与其服用时间以及剂量具有密切的关系，如果患者长期使用泼尼松龙，并且剂量>10mg/d时，便会在一定程度上加剧其副作用。库欣综合征是泼尼松龙治疗过程中最为常见的并发症，此外还包括脆性糖尿病、高血压以及骨质疏松等[6]。

硫唑嘌呤在治疗自身免疫性肝炎的过程中也具有一定的副作用，据相关数据统计，采用硫唑嘌呤进行治疗自身免疫性肝炎患者中有10%～20%会导致胰腺炎、急性胆汁淤积、骨髓抑制、皮疹、胃肠道反应、肝损伤以及肝小静脉闭塞等，其中骨髓移植最为常见但是预测较为困难，要求在硫唑嘌呤进行治疗自身免疫性肝炎过程中对全血细胞计数进行密切监测[7]。此外，研究表明如果长期服用硫唑嘌呤，容易导致患者产生肿瘤的概率增加。在一项随访时间为12年的研究中，长期服用硫唑嘌呤的自身免疫性肝炎患者出现恶性肿瘤的概率约为7%。关于自身免疫性肝炎患者对于硫唑嘌呤的治疗应答效果可以通过检测硫唑嘌呤的代谢产物6-甲基巯嘌呤和6-硫鸟嘌呤核苷酸进行有效鉴别。

如果自身免疫性肝炎患者对于标准治疗不完全应答或者不耐受，需要对治疗药物进行及时调整，同时要避免采用大剂量的糖皮质激素。布地奈德作为一种糖皮质激素受体激动剂，在正常肝脏中具有较高的首过效应，且具有局部效应。相关研究表明，在青少年自身免疫性肝病治疗中采用布地奈德联合硫唑嘌呤能够替代糖皮质激素进行治疗，相比激素治疗，其诱导缓解作用较弱，且具有较少的副作用[8]。就目前来看，虽然布地奈德在治疗副作用方面优于泼尼松龙，但是由于其有效性相对泼尼松龙较差，因此在很大程度上限制了布地奈德的进一步推广应用，而且其长期服用的治疗效果以及安全性仍然有待于进一步讨论。

吗替麦考酚酯是霉酚酸的前体药物，能在合成途径中对次黄嘌呤核苷酸的活性进行特异性抑制，进而对T淋巴细胞和B淋巴细胞进行有效抑制。目前，吗替麦考酚酯已被广泛应用于硫唑嘌呤治疗效果不理想或者无法耐受的自身免疫性肝炎患者的二线治疗中，并且在应用中联合泼尼松龙进行治疗，往往可以取得更佳的治疗效果。但是由于吗替麦考酚酯在治疗过程中具有一定的致畸性，尤其是对于年轻女性影响较为严重，这在很大程度上限制了其进一步推广应用。相关研究表明对于标准治疗无应答的自身免疫性肝炎患者，采用吗替麦考酚酯进行治疗，有93.6%的患者在治疗2个月后出现应答，并且有71.6%的患者在单纯使用吗替麦考酚酯进行治疗的情况下自身免疫性肝炎症状得到缓解[9]。但是由于目前关于吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤的前瞻性研究相对缺乏，因此关于其在自身免疫性肝炎治疗过程中的有效性和安全性有待于进一步分析。

在细胞因子介导的T 细胞活化中钙调神经磷酸酶具有重要的作用，他克莫司(FK506)以及环孢素A(CsA)均是其抑制剂。调神经磷酸酶目前已经应用于自身免疫性疾病以及器官移植等治疗过程中。相关研究表明，他克莫司(FK506)和吗替麦考酚酯对于标准治疗完全不应答的自身免疫性肝炎患者来说，其两者的治疗有效性差异没有统计学意义(P>0.05)；而对于标准治疗不完全应答的自身免疫性肝炎患者来说，他克莫司(FK506)的治疗效果要优于吗替麦考酚酯[10]。

除此之外，在自身免疫性肝炎治疗中还存在其他一些免疫制剂，比如依维莫斯、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司、英夫利昔单抗、生物制剂利妥昔单抗以及巯嘌呤类药物等。但是这些自身免疫性肝炎治疗药物均没有得到大量的临床治疗数据验证，因此关于其疗效和安全性仍有待研究[11]。

2 原发性胆汁性胆管炎的治疗药物

原发性胆汁性胆管炎在临床上也被称之为原发性胆汁性肝硬化，主要是指累及小叶间胆管的胆汁淤积性疾病，其主要发病人群为中老年女性，其临床症状主要表现为浑身乏力，部分患者伴有皮肤瘙痒。如果对原发性胆汁性胆管炎不及时进行治疗，可最终发展为终末期肝病[12]。原发性胆汁性胆管炎根据症状发生情况又可细分为有症状原发性胆汁性胆管炎和无症状原发性胆汁性胆管炎，其中有症状原发性胆汁性胆管炎相对来说更容易引发门脉高压、肝硬化以及肝衰竭等多种不良反应。目前医学界关于原发性胆汁性胆管炎的皮肤瘙痒产生机制尚未形成统一明确认识，主要认为早期皮肤瘙痒与预后具有一定的关系[13]。

现阶段临床治疗原发性胆汁性胆管炎的首选治疗药物为熊去氧胆酸，大量临床研究表明熊去氧胆酸可以有效改善原发性胆汁性胆管炎患者的各项生化指标，有助于患者的治疗和预后。熊去氧胆酸在治疗原发性胆汁性胆管炎的作用机制包括多种，(1)对胆管上皮细胞以及门静脉周围的肝细胞进行保护，防止受到疏水性胆汁酸的细胞毒性的损伤；(2)对胆管细胞和肝细胞进行刺激，促进胆汁酸的分泌，防止胆汁酸介导的肝细胞发生凋亡[14]。

虽然熊去氧胆酸对于原发性胆汁性胆管炎具有较好的治疗效果，但是仍然存在40%的患者治疗应答效果不佳。因此奥贝胆酸目前已经被美国食品药品管理局批准用于对熊去氧胆酸治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者[15]。奥贝胆酸作为法尼酯X受体激动剂，可以有效降低原发性胆汁性胆管炎患者的碱性磷酸酶水平以及总胆红素水平，但是对于患者的肝脏组织学没有明显的改善[16]。

3 原发性硬化性胆管炎的治疗药物

原发性硬化性胆管炎的主要特征为以肝内外进展性纤维闭塞性胆管炎为主，对于肝内外的大胆管具有破坏作用，如果不及时进行治疗，可最终发展为肝衰竭以及肝硬化等。原发性硬化性胆管炎患者多数伴有炎症性肠病。

目前关于原发性硬化性胆管炎疾病，临床尚无非常有效的治疗药物，主要是以熊去氧胆酸治疗为主。相关研究表明熊去氧胆酸在一定程度上可以有效降低原发性硬化性胆管炎患者的碱性磷酸酶水平和总胆红素水平；而且如果熊去氧单胆酸和甲硝唑联合进行治疗，患者的碱性磷酸酶水平降低更为显著[17]。但是目前也有研究表明熊去氧胆酸对于原发性硬化性胆管炎患者的预后没有明显的改善作用，患者在停止服用熊去氧胆酸之后，其碱性磷酸酶水平出现升高趋势，但是这也从另一个侧面反映了熊去氧胆酸对于治疗原发性硬化性胆管炎疾病具有一定的治疗效果。不过美国肝病研究协会以及欧洲肝病学会均不推荐采用熊去氧胆酸对原发性硬化性胆管炎患者进行治疗。近期一项研究成果表明万古霉素可以改善原发性硬化性胆管炎患者的碱性磷酸酶水平，该药物可能是将来原发性硬化性胆管炎疾病的治疗方向[18]。

基于以上分析，目前人们关于自身免疫性肝病的治疗药物开展了大量的理论和临床研究工作，目前已经有多种药物在自身免疫性肝病治疗中取得了较好的效果，而且还有很多新型药物目前正处在试验阶段，其治疗有效性和安全性有待于后续临床治疗结果的进一步验证。相信随着人们对自身免疫性肝病发病机制的进一步认识，将会推动相应治疗药物的研发，为临床自身免疫性肝病的治疗提供更好的药物治疗方案。