ICU谵妄药物治疗的研究进展

沈小平 张媛莉

广东医科大学附属医院重症医学科,广东省湛江市 524001

谵妄在重症监护病房很常见，是指在短时间内发展的注意力和意识的紊乱，与基线相比，在1d中出现严重程度的波动，并伴随认知上的变化。目前分为三种亚型：活动增多、活动减少和混合型。在ICU谵妄中活动减少型占有相当大一部分，且活动减少型比活动增多型预后更差。谵妄的发生导致了更高的死亡率、更长的ICU停留时间和总住院时间、延长了机械通气时间、长期的认知障碍以及医疗保健费用的增加，是ICU患者预后不佳的危险因素[1-2]。因此，对ICU谵妄的预防与治疗是临床工作的重点之一。非药物干预策略可以安全有效减少谵妄的发生，在国内外最新指南都给予推荐[1-2]。但非药物干预策略并不能完全防止谵妄的发生，且临床实施难度大、依从性低。而对于药物的干预策略，除在有特定条件下推荐使用右美托咪定外，在最新指南中并没有其他药物推荐[1-2]，这对临床工作带来很大挑战。本文将重点对ICU谵妄的药物治疗进行综述，为ICU谵妄的治疗寻找干预措施提供新思路。

1 ICU谵妄的药物治疗

1.1 中枢性胆碱酯酶抑制剂 中枢性胆碱能神经传递受损被认为是谵妄的病理生理机制，研究表明抗胆碱能药物的使用与谵妄症状的增加有关，较低的乙酰胆碱酯酶活性是术后谵妄的独立危险因素。因此中枢性胆碱酯酶抑制剂成为有吸引力的治疗选择。一项随机对照研究分析了多奈哌齐对术后谵妄的预防治疗[3]，研究表明多奈哌齐虽可减少谵妄的发生率和住院时间、无严重不良反应，但与安慰相比无显著差异。该试验在设计上存在不足，其纳入的研究对象局限于外科术后患者、年龄偏低，且未进行胆碱酯酶测定，因为并不是所有谵妄患者都有乙酰胆碱水平降低，在没有乙酰胆碱水平降低的患者中使用胆碱酯酶抑制剂显然是毫无意义的。因此需要进行更加严谨、大样本的临床研究进一步探讨多奈哌齐对谵妄的疗效。

1.2 褪黑素和褪黑素受体激动剂 褪黑素是一种神经激素，它具有昼夜节律的调节和同步的生物学效应，其通过加速睡眠启动和改善睡眠维持和效率来起到催眠的作用。ICU中经常发生睡眠障碍，其特征是第2阶段睡眠增加，第3阶段和快速眼动睡眠减少，推荐通过改善睡眠减少ICU谵妄的发生[1-2]。因此，褪黑素或褪黑素受体激动剂被用于改善睡眠、减少ICU谵妄的临床研究。目前关于褪黑素改善睡眠、防治谵妄的研究均为小样本的试验，且研究结果相互矛盾，因此仍需要行多中心随机对照研究进一步探讨。幸运地，目前正在进行一项大样本量、多中心、随机、安慰剂对照的关于褪黑激素预防性治疗ICU谵妄的临床试验研究[4]，我们期待该研究的结果。Nishikimi等在最近的一项小样本量、单中心、三盲、随机安慰剂对照研究表明雷美替胺显著降低谵妄的发生率和持续时间[5]。而最近一项回顾性队列研究就持相反意见[6]，因此，认为雷美替胺能有效防治ICU谵妄为时尚早，仍需要多中心、大样本量的随机对照研究去证实。

1.3 右美托咪定 右美托咪定通过作用于蓝斑核α2受体及激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，使患者维持非快动眼3期自然睡眠状态，这种镇静催眠状态的特点是患者可以被刺激或语言唤醒，并且在镇静催眠过程中不会产生呼吸抑制。目前右美托咪定已经广泛在ICU中使用。关于右美托咪定对ICU谵妄的治疗效果仍有争议[7-8]，我国最新指南[1]推荐使用右美托咪定预防或治疗ICU谵妄，认为右美托咪定可减少术后谵妄的发生，对活动增多型谵妄也可降低谵妄持续时间。而美国最新指南[2]只在机械通气的成人中有条件地推荐使用右美托咪定治疗谵妄，不建议使用右美托咪定预防谵妄、改善睡眠。因此，仍需对具有不同高危因素的人群进行大样本量的临床试验，进一步探索对谵妄预防治疗的疗效和安全性。

1.4 苯二氮卓类 苯二氮卓类经常用于ICU的镇静治疗，但苯二氮卓类药物的使用是ICU谵妄的危险因素，因此国外最新指南已经不推荐苯二氮卓类药物用于ICU的镇静治疗[1-2]。

1.5 抗精神病药 抗精神病药物用于谵妄的治疗是目前药物治疗研究的重点之一，其理论支持依据为多巴胺亢进假说。目前抗精神病药物仍被国外广泛应用于ICU谵妄的治疗。典型性抗精神病药氟哌啶醇是最早用于谵妄治疗的抗精神病药，被认为是治疗ICU谵妄的首选药物。 然而，国内外最新指南并未支持常规使用氟哌啶醇，因为关于氟哌啶醇预防及治疗谵妄的有效性证据则是相互矛盾的，Santos E等通过对氟哌啶醇预防治疗ICU谵妄的荟萃分析认为在谵妄的高危重症患者中，氟哌啶醇预防性干预可能有助于减少重症监护病房中重症患者的谵妄，但需平衡预防治疗的获益和带来的不良作用[9]。

相对于氟哌啶醇，非典型抗精神病药(奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮)具有不良反应较少的特点，因此，有研究评估非典型精神病药的疗效。Han等在一项双盲试验中比较了氟哌啶醇和利培酮治疗谵妄的疗效[10]，两组谵妄指数评分显著下降，两组疗效或不良反应无显著差异。该研究存在同时纳入ICU和非ICU患者、样本量小、缺乏客观评价系统和两种药物剂量远低于ICU谵妄的常用剂量等局限性。Devlin等在比较喹硫平和安慰剂治疗ICU谵妄一项多中心、随机对照的试验中发现喹硫平治疗组谵妄的缓解速度显著快于对照组[11]，但这项研究同样局限于样本量小、推广范围小。Skrobik等在一项前瞻性随机试验中比较了奥氮平与氟哌啶醇治疗重症监护室谵妄的疗效[12]，研究表明谵妄的严重程度均降低，两组间没有差异，但奥氮平组不良反应更少，但该研究存在随机化方法不足、样本量小、缺乏盲法和安慰剂对照组的局限。禚传君等比较了阿立哌唑与利培酮治疗综合医院ICU谵妄的治疗疗效[13]，认为阿立哌唑与利培酮疗效相当而不良反应小，但该研究没有采用盲法，存在一定的局限性。Girard等评估氟哌啶醇和齐拉西酮在ICU机械通气患者中预防和治疗谵妄的疗效和安全性[14]，与上述研究结果相反，其研究表明氟哌啶醇和齐拉西酮均不能有效预防和治疗ICU患者谵妄。

目前研究数据是互相冲突的，这可能是药物选择(抗精神病药对各种受体具有不同亲和力)、谵妄评估工具、研究纳入排除标准、疾病的基线严重程度差异或主要研究结果之间的差异(多项研究未评估最重要的临床结果：ICU住院时间、总住院时间、机械通气持续时间或死亡率)等导致的。此外，除了的研究药物之外，在大多数研究中还允许使用其他抗精神病药物，这使结果可能受到潜在偏倚的影响。因此，需要更大的临床试验来评估抗精神病药对谵妄的疗效和预后的影响，包括ICU后神经认知和生存结果。

1.6 他汀类药物 神经炎症假说是解释谵妄发生的病理生理机制之一。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)由于其抗炎，免疫调节和抗血栓形成药理作用而具有中枢神经保护作用。因此，他汀类药物被用于预防谵妄。一项多中心、前瞻性队列研究表明他汀类药物的使用与ICU谵妄减少有关，特别是在脓毒症早期[15]。另一项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了辛伐他汀对谵妄的治疗，结果不支持改善谵妄的发生率[16]。目前的研究结果是相互矛盾、有限的，且各研究高度异质性，因此，仍需要大量的设计合理、多中心、大样本量研究进一步探讨各种他汀类药物对ICU谵妄的影响。

1.7 其他 此外还有很多其他药物用于改善谵妄发生的报道，比如：Gagnon等在一项回顾性研究评估了丙戊酸钠在活动增多型谵妄中使用，结果表明丙戊酸开始治疗后48h内的躁动，谵妄和伴随的精神活性药物使用减少有关[17]；Volz等在一项前瞻性非随机观察队列研究发现与咪达唑仑或异丙酚相比，使用美索比妥治疗可使通气ICU患者的谵妄发生率降低50%以上[18]、Mohammadi 等一项试点研究中发现赛庚啶显著降低了术后谵妄的发生率，但并不能减轻谵妄的严重程度[19]；Suvorexant一种选择性的食欲素受体拮抗剂，回顾性研究使用suvorexant可降低ICU患者谵妄的发生率[20]。以上四种药物防治谵妄的相关研究较少，但仍均需进一步行多中心、随机对照、大样本量研究来进一步证实。

2 总结

由于ICU谵妄与严重不良预后相关，安全有效的药物学干预对ICU患者的管理是重要。在使用非药物预防等常规措施无效的活动增多型谵妄时可考虑使用非典型抗精神病药物控制谵妄症状。目前不少小样本量、前瞻性临床研究结果表明药物干预可以降低谵妄的发生率，但证据级别仍不充分。因此，需要进行更多的大样本量、多中心、随机对照研究来探索药物治疗的安全性、有效性以及远期结局。考虑到谵妄可能涉及到不同疾病、高危因素和不同临床亚型，未来的谵妄治疗研究应该侧重于更均质的高风险、相同疾病、同一亚型的ICU谵妄患者，而不是所有的谵妄患者。其次，谵妄为涉及多学科领域的课题，需要组建多学科协作的研究小组来实施研究。最后，需要进行研究方法创新，应该对谵妄评估工具、谵妄干预结果的评判、研究的药剂、给药方案、给药剂量、患者群体的年龄等进行标准化，便于不同研究之间的比较。