基于文献数据挖掘的糖尿病视网膜病变中药用药关联规则分析

贾丽燕 ，来保勇 ，赵楠琦 ，王 晓 ，谭展飞 ，刘兆兰 ，刘建平

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病高度特异性的微血管并发症之一，主要包括视网膜新生血管、视网膜脱离、玻璃体出血、黄斑水肿及黄斑变性，属中医学的“视瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”等范畴[1-2]。DR是全世界视力损害的第五大原因，也是失明的第四大原因[3]。我国糖尿病视网膜病变按分期标准分为6期：Ⅰ期有微动脉瘤或并有小出血点；Ⅱ期有黄白色“硬性渗出”或并有出血斑；Ⅲ期有白色“软性渗出”或并有出血斑；Ⅳ期眼底有新生血管或并有玻璃体出血；Ⅴ期眼底有新生血管和纤维增殖；Ⅵ期眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网膜脱离。其中Ⅰ～Ⅲ期属于非增殖期DR （non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR），Ⅳ～Ⅵ期为增殖期DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。西医治疗DR主要采用眼底光凝或手术的治疗方法，而对非增殖期DR患者多以控制血糖、血压、血脂等预防性治疗为主，无法满足患者的治疗需求[4]。中医药治疗在改善DR患者临床症状，提高患者生活质量方面具有一定疗效和优势[5]。挖掘分析当前临床治疗DR的中药用药规律，可深入探索隐藏在大量中医药治疗DR临床数据中的有价值的用药规则与联系。

关联规则分析是一种数据挖掘方法，旨在寻找数据集内的属性之间存在的频繁关联。关联规则分析存在支持度和置信度：（1）支持度是指数据集中包含一定规则的条目越多，支持度越大，这样越能排除偶然因素的影响；（2）置信度是指当规则前件出现时，规则后件出现地越多，置信度越大[6]。Apriori算法是关联规则挖掘的经典算法，其基本思想是首先找出所有的频集，这些项集出现的频繁性至少和预定义的最小支持度一样，然后由频集产生强关联规则，这些规则必须满足最小支持度和最小置信度，分析过程中的支持度和置信度的阈值需要根据挖掘需要进行人为设定[7]。RapidMiner6.0软件是一种可零代码操作的客户端软件，它能实现完整的建模步骤，从数据加载、汇集到转化和准备，再到数据分析和产生预测[8]。本文基于中药汤剂治疗DR的现代文献报道，利用SPSS20.0统计分析软件和RapidMiner6.0数据挖掘软件，对中药用药频次、中药类别、中药药性进行分类统计，并对中药用药规律进行关联规则挖掘，以期为临床中运用中医药治疗DR提供数据来源和数据支持依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed），检索时间自各库建库至2018年5月。检索词包括“糖尿病视网膜病变”“视网膜新生血管”“视网膜剥离”“玻璃体出血”“黄斑水肿”“黄斑变性”“视瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”“中医”“中药”“草药”，根据不同数据库的特征，分别在主题词和自由词中进行组合检索。

1.2 纳入标准

（1）国内期刊发表的中药治疗DR的临床研究文献和硕、博毕业论文；（2）纳入文献为临床研究，试验类型包括随机对照研究、半随机对照研究、有对照非随机研究、自身前后对照研究、队列研究、病例对照研究、病例系列等；（3）研究对象明确诊断为糖尿病视网膜病变患者的文献；（4）干预组以中药汤剂治疗为疗效评价措施的文献，合并或未合并其他治疗均予以纳入；对照组干预措施不限；（5）文献中报道了中药汤剂的全部药物组成；（6）研究对象样本量n≥30且报道中医证候疗效总有效率≥85%。

1.3 文献筛选与整理

将检索到的文献导入NoteExpress3.2软件，按照制定的纳入标准，通过阅读文章题目和摘要进行初筛，对符合纳入标准的文献进行全文下载，通过阅读全文进一步筛选。本过程由两位研究者独立进行，并互相核对结果，如有分歧则与第三方讨论达成一致意见。

1.4 方剂提取及数据库建立

利用Excel2010软件建立中药治疗糖尿病视网膜病变的用药数据库，由两位研究者独立提取纳入文献的资料信息，包括文献发表年份、文献类型、文献研究类型、中药治疗组研究对象数及研究眼数、DR分期、DR患者中医证型、中医证候疗效总有效率、中药汤剂方名或功效、汤剂药物组成、各药物剂量、汤剂用法用量及疗程等，并互相核对结果。参考2015年版《中国药典》和《中药学》对方剂中出现的中药名称进行规范化处理，保证中药名称的统一，并整理每味中药相对应的药物类别、性味与归经。重复的方剂仅选用一次。中药字段采用二值量化处理，此药物出现即为1，没有出现即为0。

1.5 数据分析

应用SPSS 20.0统计分析软件、RapidMiner6.0数据挖掘软件进行统计分析与数据挖掘。将提取至Excel2010的资料导入SPSS20.0格式，应用SPSS20.0软件对中药汤剂中出现的药物进行频次与百分比统计，并对中药应用频次、药物类别、药性根据DR分期进行分类频次与百分比的统计分析；将提取至Excel2010的各中药二值量化处理后的数据导入数据挖掘工具RapidMiner6.0软件，应用软件关联规则分析版块的FP-Growth挖掘模型和Create association rules关联规则模型分析中药用药频集和关联规则，在FP-growth模型中设置支持度为15%，在Create association rules模型中设置置信度为85%，对所有纳入方剂的中药用药进行数据挖掘，将得到的结果导出至Excel2010文件。

2 结果

2.1 文献纳入结果

截至2018年5月，共检索文献6941篇，包括中国知网2973篇、万方数据库2987篇、维普数据库880篇、中国生物医学文献数据库101篇，去除重复文献后剩余4964篇，经阅读题目和摘要初筛后剩余812篇，经阅读全文后最终纳入文献152篇，包括随机对照研究117篇 （占77.0%）、非随机对照研究20篇 （占13.2%）、自身前后对照研究1篇（占0.7%）、病例系列14篇（占9.2%）。共涉及方剂152首，含中药1657味。

2.2 中药用药频率分析

纳入研究的152首方剂中含中药1657味，按照糖尿病视网膜病变分期进行数据整理，其中，报告非增殖期的共有54首方剂（含572味中药），报告增殖期的有4首方剂（含41味中药），另有94首方剂未清楚报告所纳入研究对象的视网膜病变分期情况。统计中药用药频次，得到所有纳入方剂中药使用频次＞30次的中药有13味，非增殖期DR所用方剂中中药使用频次＞10次的中药有14味，增殖期DR所用方剂中中药使用频次≥2次的中药有11味。列表计算百分比为药物使用频次除以所用方剂数（表1）。

2.3 中药药物类别及药性分析

对纳入的1657味中药分别依照药效和药性进行分类，并统计频次。各期DR药物类别均以补虚药为主，其次为清热药，再次为活血化瘀药、解表药和止血药；各期用药药性均偏寒凉。统计分析所纳入方剂总体情况发现，中药治疗DR总体以补虚药（34.6%）为主，其中又以补气药、补阴药较多；清热药（17.0%）次之；活血化瘀药、解表药、止血药依次位居第3、4、5位，其中增殖期DR所用中药止血药（24.4%）所占比例更大（表 2）。

药性分类参照2015年版《中国药典》和《中药学》，将中药分为热性（包括大热、温、微温）、平性和寒性（包括凉、微寒、寒）3类，对各类频次进行统计。药物药性统计结果显示，中药治疗DR总体以寒性（45.7%）药物为主，非增殖期、增殖期DR及纳入总体方剂所用中药药性均以寒性药物居多，其中增殖期所用寒性药物比例最多，占56.1%（表2）。

2.4 用药关联规则分析

设置支持度为15%、置信度为85%时，药物组合关联规则得到10个常用组合，涉及10味中药，其中4味药的用药组合有1个，3味药的用药组合有7个，2味药的用药组合有2个。具体结果见表3，高频核心用药关联规则网络展示见图1。

表1 152篇中药复方治疗DR文献中所用中药的频次统计

表2 152篇中药复方治疗DR文献中所用中药功效的分类统计[频次(%)]

表3 152篇中药复方治疗DR文献中所用中药药性的分类统计[频次(%)]

3 讨论

糖尿病视网膜病变属中医学“消渴目疾”范畴。消渴患者肾阴亏损，肝失濡养，肝肾精血不能上承于目，则可并发雀目，即本文所研究之糖尿病视网膜病变[9]。本研究深入挖掘当前可检索到的文献研究数据，探讨中药在DR各期治疗及整体中的用药频次、药物类别及药物组方规律。

表4 152篇中药复方治疗DR文献中所用中药组合的关联规则分析

图1 152篇中药复方治疗DR文献中所用方剂的高频核心用药关联规则分析网络展示图。图中标注格式：规则序号（支持度/置信度）DR：糖尿病视网膜病变

3.1 中药用药频率分析

DR非增殖期用药频次最高的依次为黄芪、丹参、生地黄、枸杞子、葛根等，这些药物与之前研究推荐治疗糖尿病视网膜病变的研究基本一致，并在此基础上有所加减和突出[10]，其中黄芪既可补益脾气，又可利水消肿，为治疗DR之要药，使用频次最高；次为丹参，善能通行血脉，祛瘀止痛，《本草便读》记载：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新”[11]。现代研究表明丹参为活血化瘀常用药，含有多酚酸盐能显著降低炎症反应，改善血管内皮功能，同时丹参酮、丹参素、丹参酚酸等具有较好血管保护作用[12]；生地黄，味甘苦、性寒，如《本草逢原》所言：“阴虚火旺之症，宜生生地黄以滋阴退阳”[13]。整体用药以益气养阴、滋阴凉血和活血化瘀为法，作为DR的重要治疗方向。

DR增殖期中药用药频次显示以蒲黄、三七、白芍、白术、赤芍等用药频次较高，其中蒲黄、三七、白芍频次最高，这可能与血瘀作为DR增殖期病变的重要病理基础之一有关，尤其在增殖后期出现眼底新生血管和纤维增殖病变，因此整体用药以活血化瘀止血类药物为主，从而有效缓解DR患者玻璃体出血、眼底出血等。其中蒲黄，善于止血化瘀；三七，如《本草新编》云：“三七根，止血之神药也，无论上中下之血。”同时活血化瘀类药物对改善微循环、降低血液黏度,软化纤维组织，恢复视网膜功能有较好的疗效，DR是在糖尿病的病变基础上继发出现的眼部病变，疾病后期虚实复杂，中医药治疗强调辨证和辨病相结合，审病求因，故在突出活血化瘀止血类药物同时仍配伍赤芍、丹参、葛根等有明显降低血糖和活血化瘀的药物和健脾益气药，辅助正气促进病理改变与转化，从而标本兼治。

3.2 中药用药类别和药性分析

无论是DR全期、DR非增殖期、DR增殖期均为补虚药比例最大，尤以补气、补阴、补血类药物为主，其次为清热类药物为主；由于气虚和阴虚证伴随整个疾病全过程，所以各个阶段均不同程度使用补气药和补阴药，尤其在DR非增殖期益气滋阴药比例最高，而DR增殖期则突出配伍活血化瘀止血药，这与用药频次结果和DR各阶段病理基础相一致。无论患者处于视网膜病变哪个分期，整体用药的药性均以寒性为主，其中以凉性和微寒性药比例最大，用药以滋阴清热为法，这与基础病变糖尿病 “阴津亏损，燥热偏胜”的病机认识相一致。

3.3 中药用药关联分析

整体用药组合以黄芪为中心，2味药关联组合中的玄参和麦冬有较好滋阴效果并兼以清热，较好治疗DR阴虚燥热对应的临床表现。三味和四味用药关联模式药物组合规则中，整体以益气活血、补益肝肾为主，在此基础上配伍丹参和葛根，其中葛根清扬升散、解肌退热，可引诸药药效上达头目，丹参活血祛瘀，有化瘀生新之功用；有研究表明葛根的提取物葛根素具有降血脂和抵抗血管炎症的作用，因此两药相伍，从而较好改善眼部血液循环和代谢[14]。整体用药以黄芪为中心，突出补脾益气的治法，从而防止气虚血瘀而至病理改变加重，现代研究也表明黄芪中所包含的黄芪甲苷具有明显抑制血管和肌肉重构的作用[14]。DR是糖尿病的进一步转化和发展，其病机也以阴虚为本、燥热为标为主，关联规则中黄芪、生地黄、丹参、枸杞子及麦冬、生地黄等用药与其中医病机及治法一致；其次DR病变主要部位在眼睛，中医认为肝开窍于目，初期的微血管病变应以凉血化瘀为主要治法，这与配合使用丹参、葛根等药的关联结果较为一致。中医理论认为糖尿病并发视网膜病变，久病入络而瘀血阻滞，瘀血既是DR的病理原因，也是其病理产物，二者互为因果；正如《四圣心源》云：“肝中升运于目，轻清之血乃滋目经络之血也”[15]，DR微血管出血病变后期则应以活血化瘀为治法，这与当归、赤芍、川芎共用在治疗DR中达到活血化瘀、养血止血的功用不谋而合。

3.4 糖尿病与视网膜病变的中药用药比较分析

DR作为糖尿病的常见主要并发症之一，其与糖尿病二者联系密切，病机方面糖尿病以阴津亏损，燥热偏胜为主，而视网膜病变在阴虚燥热基础更以肾阴亏损、肝失濡养为著，因此针对两种疾病的中医治法及用药需审病求因、标本兼治。回顾既往文献发现中药治疗糖尿病总体以益气活血、清热生津为治疗大法，用药以黄芪、茯苓、生地黄、山药、丹参、当归、葛根等为主[16]，本研究表明中药在治疗DR总体用药则以益气活血、补益肝肾以及养血止血为主要治法，用药以黄芪、丹参、生地黄、枸杞子、葛根等为主，并辅以当归、川芎、赤芍等活血养血药。中医理论认为视网膜病变的主要病机之一为肝肾精血不能上承失养所致，其治疗同样重视对肝肾功能的调补，故DR的中药治疗总体也是在治疗糖尿病的治法用药基础上，再根据DR病理分期辨证加入益精明目、养血止血以及活血化瘀等中药[17]。

综上，本研究通过对中医药治疗DR各分期以及整体用药规律进行数据挖掘分析，探讨了DR中药用药的基本规律：非增殖期当以益气活血滋阴为法，增殖期清热药、活血化瘀类药物以及寒凉性药的比例相对增加，临床核心药物组合以黄芪为中心，配合丹参、生地黄、枸杞子、葛根等形成核心组方规律，同时注意使用具有活血化瘀和养血止血核心组合，注重将当归、赤芍、川芎等药组合联用。受限于临床研究中关于中药治疗DR增殖期的文献较少，对该期用药规律分析可能存在一定偏倚；此外本研究是基于文献进行的回顾性分析，原始研究质量参差不齐，故本研究结果还有待临床研究进一步加以验证。