Eur Urol：Certolizumab Pegol治疗女性难治性间质性膀胱炎/ 膀胱疼痛综合征的有效性及安全性研究——单中心随机，双盲，安慰剂对照试验

李旭东 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome,IC/BPS)是基于与膀胱相关的慢性盆腔疼痛、压迫感或不适感而诊断出的，同时至少伴有一种其他尿路症状(如持续急迫排尿感或尿频)，需排除混淆疾病。美国泌尿外科学会将之定义为“一种与膀胱充盈相关的不适感(憋胀、疼痛、压迫感)，病史大于6周，合并下尿路症状，排除其他疾病，其中尿频和疼痛是两大要素”

IC/BPS的病因和病理生理学基础尚不确定，目前没有普遍有效的治疗方法。常用药物包括阿米替林、肝素、透明质酸钠、二甲基亚砜、局部麻醉药及H2受体阻滞剂等，药物治疗只有50%的患者可以缓解，对那些传统治疗失败的患者，迫切需要寻找有效的新方法。

自身免疫一直被认为是IC/BPS可能病因之一。IC/BPS患者的性别、年龄分布和发病机理也与其他自身免疫性疾病相似。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是自身免疫性疾病的重要因素，他可介导自身免疫疾病中的过度炎症反应，造成目标器官的损伤。

研究发现，在免疫性膀胱炎模型中，药物降低TNF-α表达可使肥大细胞活化中断，抑制了膀胱炎症进展。早期研究也证实，TNF-α水平在IC/BPS患者的尿液或膀胱冲洗液中较正常升高，在溃疡性IC/BPS的膀胱尿路上皮组织中高表达，在IC/BPS患者血清也会显著升高。

Certolizumab Pegol是一种新型抗TNF-α药物。与其他抗TNF-α药物相比，Certolizumab Pegol更具有治疗IC /BPS优势，它对人TNF-α具有很强的特异性，其聚乙二醇部分结构能够增加药物血浆半衰期并抑制肥大细胞脱颗粒。

本次推荐研究[BOSCH PC.A Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of certolizumab Pegol in women with refractory interstitial cystitis/bladder pain syndrome.European Urology, 2018,74(5)：623-630]通过单中心数据报道了Certolizumab Pegol治疗难治性IC/BPS女性的疗效和安全性。该研究为一项前瞻性、随机、双盲与安慰剂对照的RCT试验，于2015—2017年在美国加利福尼亚州圣地亚哥医院进行。纳入样本特征：女性，年龄18～65岁；间质性膀胱炎症状评分(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Symptom Index，ICSI)≥7分，均为中度至重度IC/BPS患者；既往曾使用戊聚多糖、阿米替林、羟嗪，膀胱内灌注肝素、利多卡因或二甲基亚砜等治疗效果不佳。样本量试验组/安慰剂组=2/1。试验组于第0、2、4及8周皮下注射Certolizumab Pegol 400 mg，安慰剂于相同时间皮下注射等容量生理盐水。

评价指标包括：总体反应评分(Globa Response Assessment，GRA)，包括GRA疼痛指数、GRA尿急指数和GRA总体症状指数；间质性膀胱炎问题指数(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Problem Index，ICPI)、ICSI、疼痛和尿急评定量表。研究者分别于第 2、4、10及18周进行评估。

结果：共筛选了73例患者，其中3例不符合纳入标准；70例达标者首先接受IC/BPS生活指导和行为治疗建议；24例患者症状得到改善，退出研究；4例患者认为前往研究地点太困难了，放弃参加；最终42例患者纳入研究，其中试验组28例，安慰剂14例；研究中3例患者未能完成该研究， Certolizumab Pegol组中2例患者退出。安慰剂组中1例患者退出，脱失患者采用意向性分析统计数据。

两组间的人口基线水平和临床特征无统计学差异。 Certolizumab Pegol组与安慰剂组相比，中位年龄(50vs. 54岁)，首次出现症状的时间(15vs.18岁)、每日排尿次数(13vs. 16次)、平均排尿量(168vs.108 mL)

终点指标第2周时，Certolizumab Pegol组和安慰剂组之间没有显示出统计学差异，第4、10周，Certolizumab Pegol组逐渐显示出差异性治疗优势，第18周两组数据相比：GRA疼痛指数(OR=17.3，P=0.002)，GRA尿急指数(OR=9.92，P=0.02)，GRA总体症状指数(OR=15.0，P=0.006)；ICSI评分为-3.6(95%CI： -6.9～-0.29，P= 0.03)，ICPI评分为-3.0(95%CI： -6.1～0.12，P= 0.042)，疼痛评分为-2.0(95%CI：-3.9～-0.15，P= 0.02),尿急评分为-1.7(95%CI：-3.5～-0.06，P=0.03)。

整个研究中，患者对Certolizumab Pegol耐受性良好，无严重不良事件，最常见并发症为泌尿系感染。研究者在每次研究回访时获得患者尿液培养物，并根据细菌培养结果选用敏感抗生素进行治疗，所有并发症均得到控制。

研究者最终认为：①与安慰剂治疗相比，Certolizumab Pegol能够使中度至重度难治性 IC/BPS的女性症状得到改善，药物副作用较少，安全性高；②在开始药物治疗前，对IC /BPS患者进行咨询，指导其进行自我生活管理和专业行为治疗是非常有益的；③Certolizumab Pegol治疗IC/BPS的准确效果还需要大规模、长时间、多中心RCT研究才能证实。

点评：IC/BPS严重影响女性健康，其危害程度甚至高于糖尿病，部分患者不得不切掉膀胱来摆脱疼痛对机体的折磨。同时从诊断开始，IC/BPS也一直困惑着临床医生，过度诊断和漏诊普遍存在，由于缺乏有效的诊疗手段，大部分治疗有效率低于50%。用Certolizumab Pegol治疗IC/BPS是一次有益的尝试，其研究基础建立在IC/BPS可能的发病机制上，取得了较好的临床结果，但研究样本量过少，两组基线在排尿次数、平均排尿量虽无统计学差异，但差值较大，研究结论偏倚明显，正如作者所说，Certolizumab Pegol治疗IC/BPS准确效果还需要规模更大、时间更长、多中心RCT研究才能确定。