坦索罗辛联合利尿剂对促进输尿管结石排出的临床应用

蒋 韬

尿石症影响着全球各行各业的人群，在北美和欧洲人群中的患病率约为5%-10%[1]，而在我国尿石症的患病率约为120/10万～6020/10万[2]。研究表明，输尿管结石多继发于肾结石，原发性的输尿管结石很少见。由于输尿管相对冗长，肾结石自发排石过程易受阻于输尿管各个狭窄段，且存在着大部分的无症状肾结石，因此输尿管结石比肾结石的诊出率更高。输尿管结石好发于青壮年男性，表现为肾绞痛、血尿、尿路感染等症状，还易造成尿路梗阻和肾积水等并发症，亟需治疗。目前，输尿管结石的治疗方法主要有外科手术干预和药物排石治疗；手术干预主要包括体外冲击波碎石术、输尿管镜碎石术、经皮肾镜取石术、腹腔镜输尿管切口取石或开放手术等。相对于外科手术干预，药物排石的起效时间较慢，结石排出时间较长，结石清除率较低，但并发症发生率较低；因此应用药物排石疗法时，应选取疗效好，起效快，副作用小的药物。

1 α受体阻滞剂在输尿管结石治疗中的原理及应用

有研究指出，结石受排泄及重力作用在输尿管腔内移动的过程中，输尿管内壁被结石刺激，壁段肾上腺素能受体兴奋，导致输尿管平滑肌痉挛，结石的排出更为困难，且肾绞痛症状随之产生[3]。因此解除输尿管痉挛是促进结石排出的最关键因素，而肾上腺素能受体阻滞剂就可以成为临床药物排石的突破口。在人类输尿管平滑肌中，存在有α1、β、胆碱能受体，但其分布密度不均，α1受体在密度远远高于β及胆碱能受体[4]。α1受体还存在α1A、α1B、α1D三种亚型[5]。进一步的研究发现，在α1受体的三种亚型中，其在输尿管平滑肌上的分布密度也不尽相同；α1D受体>α1A受体>α1B受体，且三种亚型受体在输尿管下段的表达密度高于输尿管中上段[6]。针对此机制，目前众多国内外指南及文献均倾向于以高选择性α受体阻滞剂作为输尿管药物排石方案的主要药物之一。2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐如下：对于小于10mm(特别是6mm)的输尿管结石而言，可选取以α受体阻滞剂为基础的药物排石作为首选治疗方法[7]。2018年EAU尿石症指南也明确指示，强烈推荐使用以α受体阻滞剂的药物排石治疗作为输尿管末端结石的治疗方案之一。

盐酸坦索罗辛是一种新型的高选择性的α1 受体阻断剂，对交感神经α1受体具有很强的阻断效应；并且有相关研究表明，盐酸坦索罗辛对α1 受体阻断作用比盐酸哌唑嗪强0.5～22倍,比甲磺酸酚妥拉明强45～140倍[8]。就α受体阻滞剂的副作用而言，主要包括逆行射精、头晕头痛、乏力、胃肠道反应等。由于盐酸坦索罗辛高选择性地阻断了肾上腺素能α1受体，因此不良反应发生的机会较哌唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明均低；且大数据样本表示，在尿石症的药物排石治疗过程中，应用盐酸坦索罗辛组与安慰剂组的患者发生相关副作用的概率无明显统计学差异。

2002年Cervenakov等人首次报道了坦索罗辛在药物排石中的重要作用，它不仅减少了结石所致下尿路症状的概率和肾绞痛的复发次数，而且加速了输尿管末端结石的排出[9]。此后，多项随机对照试验和高质量荟萃分析也已报道坦索罗辛在输尿管药物排石治疗中的相似作用[10-11]。我国著名的泌尿外科专家叶章群和曾国华教授等发表的一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，坦索罗辛对促进输尿管结石的排出及对肾绞痛的减轻有良好的作用，尤其是0.5-1cm的输尿管末端结石[12]。不过，也有极少量高质量随机对照试验质疑a受体阻滞剂的排石疗效；Furyk和Pickard认为，对于小于0.5cm的输尿管结石而言，在其促进结石排出率、减少结石排出时间、减少结石所致肾绞痛的发生以及减少止痛药的需求等方面，坦索罗辛与安慰剂的临床效果比较没有明显的统计学差异[13-14]。

2 利尿剂在在输尿管结石治疗中的原理及应用

另一方面，结石在输尿管管腔排出过程中,因尿液的传输能力减弱和尿流脉冲变小也可能造成结石滞留。因此,如何增加尿液的传输能力也是促进排石的方法之一。各种类型利尿剂的应用可促进肾脏短期产生大量尿液，不同程度上增加了结石上方的尿路压力，从而对结石起到推动作用，同时大量尿液也扩张了输尿管，减少结石与输尿管壁接触，更有利于结石的排出。此外，尿液的冲刷作用还可减少细菌、细菌毒素反流和吸收，降低尿源性脓毒血症的发生率。

呋塞米属于袢利尿剂,它具有强大的利尿功能，且存在明显的剂量效应关系。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对氯化钠的主动重吸收，结果管腔液中钠离子和氯离子的浓度升高，而髓质间液的离子浓度降低，使渗透压梯度差相对降低，肾小管浓缩功能下降，最终导致水钠排泄增多。此外，呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性,使前列腺素E2含量升高,从而具有扩张血管作用。扩张肾血管的同时,降低了肾血管的阻力,使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加,也产生强大利尿作用。根据此药理机制，可推测呋塞米的利尿作用理论上的确能够提高细小结石及腔内术后结石碎片物质的运动速度，减少与结石输尿管黏膜接触时间，促进排石治疗。谭光忠等应用输尿管镜碎石术前单用呋塞米，实验组542例中输尿管结石移动108例，空白对照组287例患者中结石移动3例，术前使用了利尿剂,使输尿管中上段结石减少,提高了治疗效果[15]；同时尿液的冲刷作用还可减少细菌、细菌毒素反流和吸收，降低尿源性脓毒血症的发生率。薛蔚等在上尿路结石腔内碎石术后立即静推20mg呋塞米，结果显示利尿剂应用组尿源性脓毒血症发生率低于空白对照组[16]。

氢氯噻嗪属于中效利尿,它主要是通过刺激髓襻升支皮质部远端小管前段对氯化钠的重吸收,进而增加远端小管和集合管的钠钾交换，使得管腔内与管腔外形成一定的浓度差，最终导致水内流从而增加尿量。尿量的增加使尿流脉冲变大，尿液的输送能力加强。在大量尿液的推动下,既使结石上方的输尿管压力增大,产生膨胀作用，同时也稀释了尿中形成结石物质的浓度,减少晶体沉积,最终促使结石的排出。

在中医方面，有文献报道车前子、泽泻、 萹蓄、滑石、牛膝、金钱草、海金沙等中药也能够利尿、增加输尿管蠕动及增加肾盂内压力[17]，从而促进输尿管结石的排出。常用的成药有排石颗粒、尿石通等；常用的方剂有八正散、三金排石汤、四逆散等。但在输尿管梗阻未解除前，应慎用利尿通淋类中药，因为此类药物或可加重患侧肾脏积水，增加肾盂内压力，加重肾脏损伤。

长期利尿剂的使用，也会导致不同程度的副作用。常见的不良反应有电解质紊乱、低血压、血尿酸升高等。高尿酸血症的发生，又可以促进尿酸型结石的产生。然而，产生大量尿液、促进结石的尿流推力并不只是利尿剂可以做到，肾功能良好的患者，通过大量饮水、静脉补液也可产生近似效果。而且，应用利尿剂对合适患者的选择也至关重要，并不是所有患者均可应用利尿剂。输尿管狭窄、结石嵌顿、结石被息肉包裹、结石所致输尿管完全梗阻的患者应用利尿剂反而会加重梗阻上方积水，从而进一步导致肾功能受损，甚至急性肾功能衰竭。因此，利尿剂在结石术中和术后通畅引流的情况下使用可能比术前使用带来的排石效果更佳。总而言之，副作用的产生、利尿替代方案以及患者的筛选等众多因素的存在限制了利尿剂在尿石症药物排石的广泛使用。

3 α受体阻滞剂联合利尿剂在输尿管结石治疗中的应用

近年来，短期应用α受体阻滞剂联合利尿剂作为输尿管药物排石疗法也逐渐被研究学者及临床医生所重视。李力回顾性分析比较了口服坦索罗辛单药治疗与坦索罗辛联合氢氯噻嗪治疗输尿管结石(6.3± 1.5mm)，结果表明观察组比对照组具有较高的结石排出总有效率高、较低的结石排出时间、较低的止痛药需要率和较低的肾绞痛复发率，差异有统计学意义；而总不良反应的发生率无明显统计学差异[18]。李胜、张忠、杜森等进行的回顾性研究也报道出类似结果，但其对照组均是空白对照或安慰剂对照，并未明确指出坦索罗辛联合氢氯噻嗪联合用药比任何一种单药治疗更具有临床优势[19-21]。张云和王炜红等回顾性分析比较了空白对照组、坦索罗辛单药治疗组与坦索罗辛联合呋塞米观察组治疗输尿管下段结石(4-10mm)，结果表明联合治疗组、坦索罗辛单药治疗组的结石完全排出率均显著高于空白对照组,结石排出时间、肾绞痛的发生率和止痛药的使用率也均显著低于对照组，差异有统计学意义；且联合治疗组的结石部分排除率高于坦索罗辛单药组,结石排出时间、肾绞痛发生率和镇痛药使用率也均低于后者。三组患者均未出现明显的药物不良反应[22]。麦佐镰等分析了坦索罗辛和利尿方剂(以金钱草为主)联合用药对促进输尿管结石排出的疗效。其结果表明，使用联合治疗的实验组，治疗总有效率、结石清除率、肾绞痛再发生率、平均排石时间、治疗后疼痛评分，均明显优于单用坦索罗辛的对照A组，与单用补肾排石中药方的对照B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而在不良反应方面比较，三组差异不大(P>0.05)[23]。

4 总 结

综上所述，无论是坦索罗辛或利尿剂单药治疗，理论上都能增加输尿管结石的排石率，缩短排石时间，改善患者生活质量，是输尿管药物排石的一种可供选择的方法和临床研究的热点。但相比α受体阻滞剂单药治疗而言，目前关于α受体阻滞剂和利尿剂两者联合使用的治疗效果还是鲜有报道，更不用说是标准化的联合用药指证、联合用药配比和随访期限等等。这些方面可为广大临床研究人员提供契机，寻找最适合的病例纳入标准、给药方案、用药时间等，为患者提供最有价值的治疗方案。