血栓闭塞性脉管炎中西医治疗研究进展

李光宗 杨宝钟 庞 鹤 金 潇 王品一 原 方 王 前

1 北京中医药大学东方医院外四科，北京 100078

2 北京中医药大学，北京 100029

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一种慢性持续性、进行性的血管炎性病变，常累及四肢的中小动脉、静脉和神经，是一种节段性非动脉粥样硬化性炎症性疾病。1879 年Von Winiwarter 首次描述了一个患有TAO 的患者。TAO 也被称为纳斯伯格病，以Leo Buerger 的名字命名，在1908 年其发表了一篇关于该疾病患者截肢病理表现的详细描述。尽管全世界都有TAO，但是中东和远东地区较为普遍。TAO 的病因至今尚未完全阐明[1]，此病主要见于中青年男性，至今研究发现与其与寒冷、烟草、营养不良和外伤等因素密切相关。发病时患者通常低于45 岁。但目前研究发现女性的发病率也在逐渐上升，女性占所有患者的10%～20%[2]。

最有效的治疗方法是戒烟。因此，被诊断为Buerger病的患者应立即彻底戒烟，以防止病情恶化，避免截肢[3-4]。早期治疗也很重要，因为Buerger 病可能引起影响生活质量的社会问题[5]。即使每天吸一到两支烟或使用无烟烟草也可能使疾病保持活跃[6-7]。如果患者戒烟时没有坏疽，就可以避免截肢。继续吸烟的患者有截肢的危险。医师须反复教育和劝告患者停止使用所有烟草制品的重要性。尽管戒烟与TAO 的临床表现下降有很强的相关性，但完全停止使用后，患者可能继续出现跛行或雷诺氏现象[3]。

尽管炎性反应在TAO 的发病机制中有明确的作用，但类固醇等抗炎药物尚未显示出真正的益处。静脉注射依洛前列素的结果表明，该药在休息时完全缓解疼痛和完全治愈所有营养变化方面优于阿司匹林。它降低了截肢的风险[8]。虽然阿司匹林常被开给患有Buerger 病的患者，但这种或其他口服抗凝血剂的益处尚未得到对照研究的证实。用链激酶进行动脉溶栓治疗已在一些脚趾或足部坏疽或坏疽前病变的患者中进行了试验，在避免截肢方面取得了一些成功[9]。对于TAO 患者，由于弥漫性节段性累及疾病的远端性质，动脉血管重建通常是不可能的。远端动脉搭桥手术的益处仍然存在争议，因为移植失败的发生率很高[10]。然而，如果患者有严重的缺血，且存在远端靶血管，则应考虑使用自体静脉进行搭桥手术[11-13]。交感神经切除术可减少动脉痉挛的患者的布尔杰氏病。交感神经切除术也采用了腹腔镜方法[14-15]。交感神经切除术已被证明可以在短期内缓解疼痛，并促进一些Buerger 病患者的溃疡愈合，但长期的益处尚未得到证实。脊髓刺激器和血管内皮生长因子基因治疗已被用于布尔杰病患者的实验中，并取得了良好的结果[16-17]。

1 一般治疗

目前还没有能完全治愈这种疾病的方法。一般治疗包括：支持性护理，最大限度地改善患肢的血液供应；支持性护理应以最大限度地为患肢供血为目的。应注意避免热损伤、化学损伤或机械损伤，特别是不合脚的鞋或轻微的手指手术及真菌感染。应避免因冷暴露或药物引起的血管收缩。避免接触引起血管收缩的药物；同时有效、科学的有氧训练是被专家推荐的。另外，在某些因素下，疼痛是可以通过避免寒冷刺激来避免。同时应该要求患者防寒、防潮、加强锻炼以及避免外伤。

1.1 停止吸烟

戒烟是治疗血栓性脉管炎的最终方法，完全戒烟是必要的，因为即使一天抽几支烟也可能导致疾病恶化。患者教育对烟草暴露在TAO 的起始、维持和进展中的作用至关重要。应提供药物治疗和戒烟小组等辅助措施，帮助患者停止使用烟草。应避免尼古丁替代疗法，因为它可能有助于疾病活动。虽然TAO 患者被认为比冠状动脉硬化患者有更大程度的烟草依赖性，但在诊断后的戒烟时间上没有显著差异。目前研究发现TAO 发病最主要的原因是吸烟，该病50%～95%的患者有吸烟史，严重吸烟者占大多数。吸烟后血液中一氧化碳血红蛋白增高和烟草里的尼古丁易导致血管内膜炎性反应，炎性反应常常可促使血栓生成。Kim 等[18]研究认为吸烟常引起肢体血流量下降，吸

烟者截肢率明显高于不吸烟者。因此Cooper 等[19]认为出戒烟是血栓性脉管炎治疗的前提。

1.2 增加运动

适当的运动是TAO 所有治疗的基础。因其具有安全、方便、无创等特点，近年来深受专家们推崇。McDermott 等[20]通过临床研究发现通过运动治疗可提高患者的生活质量，增加患者间歇性跛行的距离、提高无痛行走距离。针对TAO 患者，Buerger 运动是常被推荐的运动疗法。Buerger运动可促进血液循环的改善以及患侧肢体侧支循环的建立。目前Buerger 运动适用于大部分无手术适应证的TAO 患者，同时常常贯穿于手术患者围手术期及手术后的康复治疗。

2 药物治疗

TAO 的药物治疗其基本治疗方法之一。血管扩张药物、溶栓抗纤药物、抗生素、止痛药物、前列腺素E1 等药物均包含在其里面。常用的静脉注射的血管扩张药物包括前列地尔和罂粟碱，血管扩张药物口服剂包括贝前列素钠和西洛他唑等。其主要作用是缓解动脉痉挛，扩张患肢血管。溶栓抗纤药物可抑制血栓形成，临床上分为抗血小板聚集剂以及抗凝剂。抗血小板聚集剂可预防血小板聚集，从而减少血栓的形成。临床上常用的药物包括阿司匹林、双嘧达莫、西洛他唑、噻氯匹定和低分子右旋糖酐。抗凝剂包括肝素、低分子肝素，以及目前新型口服抗凝剂。止痛药物通过镇痛治疗可治疗TAO 引起的静息痛。临床上止痛药物包括吗啡、吲哚美辛、曲马多缓释片等。这类药物可作为外科术后的辅助治疗，和无法手术患者的长期治疗措施。其中波生坦、伊洛前列素是最近几年TAO治疗研究热点。

2.1 前列素类药物

伊洛前列素是是依前列醇的同类物，因其具有较强的血小板活化抑制作用，可抑制血小板凝集减少血栓形成。通过血小板受体激活腺苷酸环化酶，影响平滑肌细胞中cAMP浓度，降低外周血管阻力，从而达到扩张血管作用。欧洲一项319例TAO患者的随机对照试验发现该药可显著缓解静息痛，但其在溃疡愈合方面与安慰剂对比未发现显著差异[18]。同时另一项随机对照研究发现，与阿司匹林相比较，伊洛前列素更易改善溃疡的愈合程度[19]。

2.2 波生坦

波生坦双重内皮素受体拮抗剂，通过竞争拮抗内皮素受体发挥作用，可降低全身血管阻力，以达到舒张血管的目的。研究发现应用波生坦治疗伴有静息痛和肢体溃疡的TAO 患者，可显著舒张患者四肢血管阻力，改善患者症状，提高患者肢体末梢血流量[20]。

3 手术治疗

3.1 介入治疗

近年来，介入治疗TAO 已成为临床研究的热点问题。介入治疗因其创伤小、作用直接、靶向性强、可重复性强、诊疗一体化等诸多优点。介入治疗可通过腔内导管溶栓、斑块旋切、局部球囊扩张，以及针对血管狭窄释放支架[21]。但临床发现，TAO 介入治疗的成功率和术后通畅率，较下肢动脉硬化闭塞症显著降低。介入治疗TAO具有一定的局限性。

3.2 旁路转流术

由于TAO 的远端和弥漫性，手术血运重建通常不可行。然而，对于有严重缺血和合适的远端靶血管的患者，可以考虑行旁路转流术。利用人工血管或自体血管,在闭塞血管的两端搭桥，通过旁路血管使血液向闭塞段的远端灌注，从而改善远端组织的缺血，减少患者静息痛及截肢风险。TAO 患者行旁路手术后，常出现次优结果，1 年、5 年和10 年的初次通畅率分别为41%、32%和30%，二次通畅率分别为54%、47%和39%。术后持续吸烟的TAO患者的移植物通畅率降低了近50%[22]。但是因为TAO 患者病变部位常为四肢中小动脉，远端流出道欠通畅；以及病变部位经常累及浅表静脉系统，导致炎性反应，因此临床中适合行旁路血运重建的TAO 患者不多。

3.3 腰交感神经节切除术

通过腹腔镜行腰交感神经节切除术是近年来腹腔镜技术在TAO 治疗的新应用[23]，脊髓硬膜外刺激已被证明可以改善TAO 患者的局部灌注。对于顽固性疼痛和指动脉缺血的患者，有时对于行外周动脉交感神经切除术，意见仍不统一。尽管腰交感神经切除术在治疗TAO 己经得到了应用，缓解动脉痉挛、减轻肢体疼痛、改善局部肢体血供、加促伤口愈合，但其远期的疗效仍需要长期观察。

3.4 骨髓干细胞移植术

人体的骨髓干细胞中有大量的CD34+干细胞，通过该干细胞中的血管内皮祖细胞在缺血肢体的组织中分化，可由血管内皮细胞生成新的血管。同时干细胞移植术也可导致视网膜血管的增生、动脉硬化加重等不良反应，其远期疗效及并发症尚有待考究。

3.5 血管内皮生长因子

治疗性血管生成对于患有严重远端外周动脉疾病和严重肢体缺血的患者来说，有限的选择已经引起了人们对治疗性血管生成的兴趣。在一项对TAO 患者的小范围研究中，肌内给予血管内皮生长因子可导致缺血性溃疡的愈合和休息疼痛的缓解[24]。有几项研究对因TAO 而导致严重肢体缺血的患者进行了自体骨、骨髓、单核和人工晶状体植入术的评估[25-27]。虽然治疗性血管生成的短期结果是有希望的，但长期的安全性和有效性需要进一步的研究[28]。

3.6 射频消融术

射频消融术技术是通过灼烧支配闭塞血管部位的交感神经节来阻断交感神经的缩血管作用，从而达到使闭塞血管扩张的目的。在开通闭塞段后，通过导丝引导，经过8F Stinger 射频消融导管到达腘动脉近端、内收肌管近端和远端。再使用8 瓦功率，持续5～10 s 射频消融，一个平面消融3 点，间隔120 度。经过电热能烧灼交感神经末梢，以达到阻断神经对血管的支配作用。从而产生超选择性腰交感神经切除的目的[29]。在消融射频结束后，可以在原闭塞处即痉挛处，用药物涂层球囊进行处理，以达到利用化疗药物，进一步杀死神经支细胞，增强其远期通畅率的目的。汤敬东教授[30]对212 例TAO 患者行射频消融术治疗，治疗术后踝肱指数较术前明显提高，缺血性疼痛明显缓解，3 年随访期间虽有32 例复发，仍需进一步治疗，但未出现性功能障碍、窃血现象反常性坏疽胃肠功能紊乱等并发症，手术安全有效。

3.7 胫骨横向骨搬移术

胫骨横向骨搬移术是目前为止最新的治疗手段之一，来自Ilizarov 医师提出一种术式，采用张力应力的原理促进病变部位再生新组织，它主要原理是通过手术开凿出一个可移动性骨窗，在外固定架的持续性牵拉过程中可促使缺血患肢再生出新的侧支[30]；这种手术具有适用范围广、操作简单易行、效果客观、保肢成功率高的优点，但其具体作用机制及远期效果评估有待进一步阐明。

研究表示在标准治疗中加入高压氧治疗，也可以改善TAO 患者的病情，提高治愈率及保肢率[31]。脊髓血管刺激因子和血管内皮生长因子基因治疗已在TAO 患者中被实验性使用，可作为新技术进行尝试性治疗。

4 中医治疗

TAO 在古代医书《灵枢·痈疽》中早有记载[32]，关于其文献多出现在脱疽病中。关于其病因病机研究，中国古代医学在辨证论治方面积累了丰富经验，尽管如此，关于其中医治疗目前仍不统一。有关治疗包括中药内服、外敷中药、局部药熨、针灸、药熏，同时还配合以身心调理等治疗[33-34]。

中医针对个体辨证论治分型治疗。但目前尚未确立统一的辩证分型。临床中大部分治疗以中药内治为主，有专家学者认为素体阳虚、外邪乘袭是其发病的根本病机，主张给予患者麻黄附子细辛汤治疗，认为其可以通过扶阳固本达到治疗的效果[35]。

中医外治，《医学源流》云：“外科之法，最重外治”，通过外用药物可使药物直接发生作用，促使药物作用肢体局部，经过皮肤渗入内部。其疗效确切、使用方便、不良反应少、安全性较高，在临床观察中，取得较好的疗效。研究报道应用黄金散膏（黄柏、苍术、姜黄、南星、白芷、大黄）外敷溃烂皮肤，可增加患处毛细血管数量，从而改善创面微循环[36]。应用针灸该病可改善患者的症状，如肢体疼痛、冷感，同时可缩短间歇性跛行距离。研究发现采用温针炙结合放血疗法治疗寒湿型TAO，可改善患者的疼痛、冷感、皮肤颜色和跛行距离[37]。应用单味中药提取物治疗TAO 也被广泛应用，其中主要有川芎嗪注射液、葛根素注射液、丹参注射液、血塞通注射液等。中医治疗TAO 患者，一般不是单纯的使用一种方法，通常情况下会几种方法联合应用。

中医对TAO 的分型很多，目前仍无统一标准。谢伟等[38]将TAO 分为6 个证型：寒湿凝滞型，应用阳和汤加减；气滞血瘀型，应用血府逐瘀汤加减；热毒炽盛型，应用五味消毒饮加减；湿热下注型，应用四妙勇安汤加减；气血两虚型，应用十全大补丸加减；脾肾阳虚型，应用金匮肾气丸加减。胡献国等[39]认为TAO 可分为五个证：脉络阴寒证，应用阳和丸或金匮肾气丸；脉络血瘀证，应用血府逐瘀口服液；脉络瘀热证，应用复方丹参片或柴枳四逆散；脉络热毒证，应用四妙丸；气血两虚证，应用八珍汤加减。訾红霞[40]认为本病可分为四型，虚寒型、血瘀型、热毒型、气血两虚型，随症加减；杨其华等[41]认为该病分为四型：虚寒型、血瘀型、热毒型、气血两虚型。也有部分专家认为该病可分为三型：寒湿阻络型、湿热毒盛型以及气虚血瘀型[42]。

总之，TAO 相对少见，病因不清，总体疗效尚不理想。方法虽多，但最佳治疗未达统一认识，针对不同患者应采取个性化治疗。戒烟是TAO 治疗的前提。药物治疗是TAO 各期患者的基础治疗，对于严重缺血的TAO 患者需结合手术才能达到更好治疗效果。中西结合、优势互补，相信有望提高TAO 治疗效果。