肺类癌致异位促肾上腺皮质激素综合征的影像学特点分析

杨伟洪 许晓华 沈新平 李涛 罗振东 顾建芬

库欣综合征又称皮质醇增多症，是由于多种病因引起的肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，也称为内源性库欣综合征[1]。异位促肾上腺皮质激素综合征（ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS）是垂体以外的肿瘤组织分泌大量有生物活性的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）或ACTH 类似物，刺激肾上腺皮质增生，使之分泌过量的皮质醇而引起的一系列症状，属库欣综合征的一种特殊类型，为少见的库欣综合征的病因。本文收集我院收治并确诊的两例小结节样肺类癌致EAS 患者的影像资料，结合患者临床表现和实验室检查，通过文献分析总结此类病例的影像特点，以期提高此病的诊断水平。

1.临床资料

病例1∶患者男性，36 岁，因“面圆、下肢乏力3个月”于2015 年5 月15 日入院，患者3 月前开始出现面圆、四肢纤细、双下肢乏力，皮肤瘀斑，发病前曾有咳嗽、咳痰、发热病史。遂到当地医院就诊，发现血糖、血压明显升高，低血钾明显，标准法小、大剂量地塞米松试验提示均不能抑制，查胸部CT示两侧肺野内见多发片状及结节状高密度影。上腹部CT+双侧肾上腺CT 平扫+增强示双侧肾上腺增生，查垂体磁共振成像（MRI）提示垂体微腺瘤表现（图1）。CT 重建可见库欣综合征造成骨质疏松所致多发胸腰椎压缩性骨折（图2）。口服氯化钾补钾治疗至今，仍有双下肢乏力、麻木不适，夜尿多。入院查体，体温36.4 ℃，脉搏83 次/min，呼吸20 次/min，血压168/115 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），满月脸，水牛背，皮肤纤薄，全身皮肤散在多处瘀斑。四肢纤细。血常规检查结果∶白细胞总数（WBC）9.70×109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）82.8%↑，血红蛋白浓度（HGB）123 g/L↓，血小板计数（PLT）145×109/L↓。肾功能七项（急）∶肌酐（CREA）50.6 μmol/L↓，尿酸（UA）161.0 μmol/L↓，二氧化碳（CO2）43.5 mmol/L↑，钾（K）2.72 mmol/L↓，心肌酶谱三项∶乳酸脱氢酶（LDH）1049 U/L↑；肌酸激酶（CK）35 U/L↓；肌酸激酶同工酶（CKMB）16.6 U/L↑。血钾波动在2.5～3.6 mmol/L。尿渗透压396 mosm/L↓。睾酮（Testo）1.04 ng/ml↓；3 个时段（8 am、4 pm、次日0 am）的皮质醇分别为585、600、699 μg/L；3 个时段（4 pm-0 am-次日8 am）的ACTH 分别为117.8、244.5、246.3 ng/L。24 h 尿皮质醇（U-COR）＞6179 nmol/L↑；甲状腺功能三项∶超敏促甲状腺素（TSH）0.058 mIU/L↓；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.22 ng/L↓；游离四碘甲状腺素原氨酸（FT4）7.8 ng/L；提示继发性甲状腺功能不全、继发性性腺功能不全。入院后影像学检查结果∶胸部增强CT 示右肺上叶前段结节，建议密切随诊复查。2015 年6 月1 日于双侧岩下窦、颈内静脉、上腔静脉、股静脉采血检测排除了垂体来源ACTH 瘤的可能性（图3）。于2015 年6 月15 日行右肺上叶小结节经皮肺穿刺活检术，6 月17日肺穿刺活检病理示低级别神经内分泌肿瘤，肺类癌（图4、5）；免疫组化ACTH 弱阳性。于2015 年6月20 日行手术切除右肺上叶前段后治愈。术后随访激素检查恢复正常。

图1 磁共振成像示双侧肾上腺增生，疑似垂体右侧微腺瘤

图2 因库欣综合征造成骨质疏松所致多发胸腰椎压缩性骨折

病例2∶患者男性，29 岁，因“皮肤紫纹、体质量增加1 年余，下肢乏力2 个月”于2017 年8 月11日入院。查体∶体温37.2 ℃，脉搏96 次/min，呼吸18次/min，血压126/84 mmHg，脸圆，毳毛多，水牛背。腹壁、上臂内侧、大腿内侧皮肤可见宽大紫纹。双侧肺呼吸音清晰，未闻及双侧肺部有啰音。腹部平坦，全腹无压痛，无反跳痛。肋下未可触及肝脏和脾脏。双侧下肢无水肿。四肢肌力正常。2017-6-21 的血钾为2.6 mmol/L；皮质醇（4pm-0am-次日8am）分别为424.9、393.3、276.6 nmol/L；ACTH（8am-4pm-0am）分别为49.6、52.7、67.5 ng/L。24 h 尿皮质醇1819.6 nmol/L；上腹部CT 示双肾上腺未见异常；垂体MRI平扫+增强示可疑垂体微腺瘤。24 h 尿皮质醇＞59.8 nmol/L。标准法大小剂量地塞米松未被抑制。TSH 0.07～0.226 mIU/L；性激素六项均正常。骨密度正常。入院后完善相关检查（三大常规、男性肿瘤标志物五项、肺癌抗原二项、空腹血糖、糖化血红蛋白、血常规、肾功能、甲功、性激素、隐球菌抗原等）均无明显异常。胸部、全腹（含盆腔）CT 平扫+增强+三维重建结果∶（1）左侧叶间裂及左肺下叶后基底段小结节（直径4 mm），考虑良性病变。（2）双肺下叶胸膜下少许间质性病变。（3）右肺中叶内侧段及左肺上叶下舌段少许亚段肺不张。（4）脂肪肝。垂体磁共振平扫+增强扫描∶垂体前、后叶之间偏左侧缘小类卵圆形异常信号，考虑为Rathke 囊肿。2017-8-16 行岩下窦、胸腹部选择性静脉造影+采血术，岩下窦、胸腹部采血+DDAVP 兴奋试验结果∶（1）双侧IPSACTH 与P-ACTH 比值小于2，DDAVP 兴奋后小于3，故不能定位于垂体；（2）左侧无名静脉，左侧无名静脉-ACTH 与左髂总静脉-ACTH 比值1.8，左侧无名静脉-ACTH 与右侧无名静脉-ACTH 比值1.3，结果疑似异位ACTH 综合征（左肺结节相关可能）。经MDT 讨论后胸外科建议转科行胸腔镜下活检术。于2017-8-25 在手术室全麻下行胸腔镜左肺下叶楔形切除术+胸膜粘连烙断术，术中快速冰冻提示见肿瘤。术后恢复良好，复查胸片未见明显异常。病理结果回报提示∶左肺下叶楔形切除；不典型类癌。患者行肺叶切除术后1 个月症状消失；出院后氯化钾缓释片（1.0 g/次，3 次/d）口服补钾，定期复查血钾；术后3 个月复查CT 提示左下肺肿瘤复发，血钾再度下降；现继续随访中。

图3 双侧岩下窦采血，排除垂体来源库欣综合征

图4 CT 示右肺上叶前段小结节，直径7 mm；经皮肺穿刺活检

图5 右上肺结节穿刺病理符合低级别神经内分泌肿瘤，支气管类癌

2.讨论

类癌是一种少见的低度恶性神经内分泌肿瘤，是细支气管上皮内分泌细胞过度增生所致。类癌起源于细支气管肺黏膜及黏膜下腺体的嗜银细胞，即Kulchitsky 细胞，这些细胞浆内有神经内分泌颗粒，具有分泌功能，因而部分病例可诱发类癌综合征（表现为阵发性皮肤潮红、腹泻、哮喘、心动过速等）或异位ACTH 综合征（表现为向心性肥胖、高血压、色素沉着等）。引起这两种综合征的原发肿瘤主要有肺癌、不同部位的类癌（50%）、胸腺癌（20%）、胰腺癌及甲状腺髓样癌，其次为消化道癌、泌尿系肿瘤、神经母细胞瘤、甲状旁腺瘤等。但近几年类癌引起EAS 的发病率有逐年增加的趋势[2]，最新研究显示，45%的EAS 源于肺部肿瘤，其中支气管类癌约占25%，小细胞肺癌约占20%，男女发病率比为3∶1[3-4]。本组两例患者表现为库欣综合征、低钾血症，符合副癌综合征中典型的EAS 表现[5]，肺癌发生EAS 可能与以下机制相关∶肿瘤起源于胚胎的神经嵴，属于神经内分泌组织，具有胺前体摄取和脱羧的功能系统，具有神经内分泌分化特征。结果显示，去甲肾上腺素与肺癌的分化程度有密切关系，随肿瘤分化程度的降低而增高[6]。激素合成脱抑制学说认为，“异位激素分泌”实质上是在许多正常组织中存在的，在致癌因素诱导下，由于基因表达的脱抑制而某种激素合成增加，即所谓“放大体系”，这样就有可能引起相应的临床表现[7]。

EAS 诊断标准∶①库欣综合征的临床表现；②血皮质醇水平较正常显著增高且生理波动消失；③血ACTH 水平明显高于正常；④影像学发现肾上腺外占位且垂体CT 或MRI 阴性，或者手术切除占位病变组织学检查发现该病变分泌ACTH。血浆ACTH 水平测定对鉴别ACTH 依赖性ACTH 和非依赖性ACTH 有重要意义[8]，但对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH 分泌增多仅有参考价值。

异位分泌ACTH 的肿瘤可分为“显性”和“隐性”两类，显性ACTH 分泌瘤恶性度高，病情进展快，如小细胞肺癌，患者通常无典型的库欣综合征表现，仅表现为皮肤色素沉着、肌肉萎缩及乏力；隐性ACTH 分泌瘤恶性度低，肿瘤体积小，生长速度慢，病情发展慢，常规的影像技术不易发现，部分在出现库欣综合征多年后才发现，甚至少部分患者死亡后都未能发现肿瘤。支气管肺类癌是导致隐性异位ACTH 分泌的常见原因，患者常伴有典型的库欣综合征表现，临床上极易与库欣综合征尤其是伴有低血钾者混淆，引起误诊、误治[11]。报道显示，有20%～50%的异位肿瘤不能被常规的影像学检查发现[9]。因此对于ACTH 依赖的库欣综合征应常规筛查肺部病变，对可疑病例要进行全面检查以明确肿瘤定位[10]。

影像诊断∶EAS 大部分原发肿瘤位于胸腹部，胸腹部CT/MRI 能发现多数原发病灶；由于支气管类癌的病变体积较小，常规影像检查容易漏诊，而2～3 mm 的薄层高分辨胸部CT 可提高病变的检出率。在常规检查方法阴性时，PET-CT 可作为补充检查手段，但并不作为首选。本文这两例患者肺内病灶直径均小于1 cm，PET-CT 均未能发现病灶。影像介入导管引导下双侧岩下窦静脉取血可以区分垂体与外周来源的ACTH 瘤。而奥曲肽显像检查的阳性率不但与肿瘤大小、肿瘤细胞表面表达受体的类型及密度有关，还与高皮质醇血症抑制肿瘤表面生长抑素受体表达有关[11]。奥曲肽扫描可发现一些“隐性”病灶，但总体上其定位诊断的阳性率并不高于CT、MRI 等常规影像学方法[12]。隐性肿瘤病灶较小，病程相对较长，所以，对于隐性肿瘤患者应做长期的随访及影像学反复检查，以达到早发现、早治疗。

双侧岩下窦静脉取血检查由于其操作复杂，成本较高，并非普遍使用，但其是判断是否存在垂体来源ACTH 瘤的金标准，在我院已经成熟并常规使用；其诊断的阳性率高，操作成熟后，不良反应罕见。本组两例患者均行双侧岩下窦静脉取血检查，第一例排除了MRI 的假阳性结果。第二例排除了垂体来源的同时，提示左侧无名静脉激素的异常增高，结合胸部CT 发现有左下肺结节；将诊断焦点指向左下肺结节，最终手术切除证实左下肺类癌所致EAS 的诊断。