放射性125I 粒子条胆道支架联合靶向动脉置管化疗药物灌注对恶性梗阻性黄疸的疗效评价

张宗鹏 张娟 尹春辉

恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是由多种病因相互作用引起胆管狭窄或阻塞、胆汁瘀滞、机体代谢失衡的严重并发症[1]。此类梗阻性黄疸多由胰腺或胆管处的恶性肿瘤引起，这类肿瘤恶性程度高，手术切除往往效果较差。胆道支架植入是目前恢复胆道通畅、促进胆汁引流的安全有效的手段[2-3]，但该方法只是姑息性治疗手段，并不能从根本上对肿瘤生长进行抑制，延长患者生存时间。放射性125I 粒子通过释放γ 射线，抑制并杀死肿瘤细胞，已在多项实验中得到证实[4]。放射性125I 粒子条胆道支架联合靶动脉置管化疗药物灌注能对肿瘤产生更强的杀伤作用，但该技术目前尚处于探索阶段，很多细节尚需进一步探讨。本文通过研究放射性125I 条胆道支架联合靶动脉置管化疗药物灌注对黄疸消退、胆道支架使用时间及患者生存质量的影响，旨在探讨该治疗方法的临床效果。

对象与方法

一、研究对象

选取我院2012 年8 月至2016 年12 月收治的由多种恶性肿瘤引起的梗阻性黄疸患者120 例，其中男73 例，女47 例，年龄41～77 岁，平均（61.4±2.1）岁。所有患者均存在不同程度的黄疸、腹部疼痛、消瘦、皮肤瘙痒等共同体征，均经CT 引导下穿刺活检及病理检查证实为无法或拒绝进行手术治疗的晚期恶性肿瘤引起的胆道梗阻。患者血清总胆红素（totalbilirubin，TBIL）均处于125～520 μmol/L 之间，均行经皮肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）术并植入预选支架。按患者自愿原则分为∶单纯胆道支架组（A组，40 例）；放射性125I 粒子条胆道支架组（B 组，40例），植入胆道支架后通过PTCD 管植入放射性125I粒子条；放射性125I 粒子条胆道支架+靶动脉置管化疗药物灌注组（C 组，40 例），放射性125I 粒子条植入后2～6 周，行动脉置管化疗药物灌注术。

二、治疗方法

A 组∶根据肝内胆管扩张情况，确定穿刺点及穿刺入路进行常规胆道穿刺，有困难者可在超声引导下穿刺。胆汁流出后行经皮肝穿刺胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC），明确梗阻部位和狭窄段（图1），然后借助超滑导丝探查梗阻段并顺利通过十二指肠乳头进入十二指肠内，再次手推对比剂，明确梗阻情况并选定合适的胆道支架。沿鞘管更换超硬导丝，沿超硬导丝放入胆道支架，支架两端超过狭窄部位2 cm 以上，放置支架后置入内外引流管，待术后正常引流15 d 炎性水肿消退后可拔出。B 组∶根据胆道狭窄情况及肿瘤位置、大小确定放射性125I 粒子植入数量（图2）。C组∶在胆道内支架及放射性125I 粒子条植入后2～6周（平均3.2 周），行肿瘤靶向动脉置管化疗药物灌注术（图3），给予吉西他滨1.2 g+氟尿嘧啶3.0 g 持续动脉导管内泵入72 h。

图1 术前经皮肝穿刺胆管造影示肝内胆管管腔粗细不均并明显扩张，管壁毛糙，呈软藤样改变；胆囊、肝总管未见显示

图2 PTC 术后扩张狭窄段胆管并植入胆道支架、125I 粒子条显示∶胆道支架及125I 粒子条位置准确，肝内胆管管径较术前缩小，胆囊、肝总管及部分小肠显影

图3 采用Seldinger 术穿刺股动脉，引入导管至腹腔干动脉造影，造影完成后留置导管，持续靶向动脉化疗药物灌注

三、观察指标

所有患者均于术前及术后1 周、4 周复查肝功能，并收集患者临床资料；定期进行CT、磁共振胆道水成像判断胆道及支架梗阻情况；每月定期随访手术患者，准确记录患者生存时间。

四、统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，肝功能生化指标TBIL、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、白蛋白（albumin，ALB）为计量资料，采用±s 表示，3组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t 法；组内不同时间比较采用重复测量资料的方差分析；胆道再梗阻情况为计数资料，采用例（%）表示，比较采用卡方检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，比较采用Log-rank χ2法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、3 组患者术前术后的肝功能指标比较

3 组患者术前均有明显的胆道梗阻指征，术后黄疸情况得到缓解。3 组术后1 周、4 周的TBIL、DBIL 及ALB 水平均明显低于术前，差异有统计学意义（P均＜0.01）。C 组术后1 周、4 周的TBIL、DBIL及ALB 水平均低于A 组，差异有统计学意义（P均＜0.05），见表1。

表1 3 组患者支架置入前后TBIL、DBIL、ALB 的变化情况（n=40，±s）

表1 3 组患者支架置入前后TBIL、DBIL、ALB 的变化情况（n=40，±s）

注∶TBIL 为总胆红素；DBIL 为直接胆红素；ALB 为白蛋白；*为组内与术前比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；△为与同一时点A 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）

TBIL 组别 F 值 P 值A 组B 组C 组F 值P 值术前373.70±8.46 373.94±5.62 371.32±10.65 0.145 0.866术后1 周83.02±7.10*76.18±5.55*69.50±4.42*△6.806 0.011术后4 周63.96±5.64*64.72±7.18*57.90±5.33*△4.874 0.036 2 939.69 4 042.40 2 937.54＜0.01＜0.01＜0.01 DBIL 组别 F 值 P 值A 组B 组C 组F 值P 值术前138.78±5.02 148.70±16.29 139.48±4.74 1.469 0.269术后1 周52.82±5.20*47.96±8.36*47.24±5.35*△4.100 0.032术后4 周38.26±5.41*42.42±3.54*36.60±3.40*△8.651 0.015 542.66 154.38 841.78＜0.01＜0.01＜0.01 ALB 组别 F 值 P 值A 组B 组C 组F 值P 值术前124.98±11.68 120.98±4.96 126.18±7.77 1.846 0.200术后1 周49.16±4.75*57.54±8.55*46.22±7.55*△4.392 0.048术后4 周39.56±4.83*39.18±2.96*35.26±3.38*△5.425 0.033 180.08 259.81 268.23＜0.01＜0.01＜0.01

二、3 组患者术后不同时间发生胆道再梗阻的情况比较

术后6 个月内，3 组患者再梗阻率差异无统计学意义（P＞0.05）。但术后9 个月，B、C 组的再发梗阻率明显低于A 组，C 组低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C 组术后12 个月的再梗阻率低于A 组和B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。各组术后胆道通畅时间，A 组（4.3±0.4）个月＜B 组（5.9±0.6）个月＜C 组（9.4±0.8）个月，差异有统计学意义（F=6.897，P＜0.01）。

三、生存时间比较

本研究根据实验需求随访至2016 年4 月，最长随访时间为18 个月，120 例患者中有11 例患者存活，95 例患者均死于免疫降低及多器官衰竭后遗症。另有14 例患者失访，失访率11.7%。A 组术后中位生存时间为6.1 个月，B 组为9.8 个月，C 组为14.6 个月，C 组生存时间明显长于A、B 两组，差异有统计学意义（χ2=47.211，P＜0.05），见图4。

表2 支架置入前后胆道支架再梗阻发生情况

图4 3 组患者生存曲线图

讨 论

MOJ 大多由各种恶性肿瘤或淋巴结转移引起，若不及时解除梗阻，患者可能在短期内出现肝功能衰竭、凝血功能异常或胆道感染等一系列并发症，最终因器官衰竭而死亡[5]，如胆管癌的5 年生存率只有10%[6]。因此，及时解除胆道梗阻、促进功能恢复能从根本上提高患者的生存质量、延长寿命。根治性手术切除肿瘤恢复胆道通畅是治疗的主要手段，但其并发症多、临床康复效果差，且多数患者发现时病情已处于中、晚期，丧失了手术机会。单纯支架植入往往只能在短期内解除胆道梗阻，而对肿瘤本身并无作用，随着肿瘤的不断生长，支架的通畅性无法得到保证，因支架不断受侵或压迫，造成支架变扁或再次阻塞，机体再次出现代谢紊乱而严重威胁生命。本研究结果也证实单纯支架植入组与其他两组比较，术后黄疸缓解慢，胆道再梗阻率高，生存期短。

放射性125I 粒子的平均光子能量31.4 keV，放射活度0.7 mCi，属低能放射源，其通过不间断释放γ射线破坏肿瘤细胞核，抑制肿瘤细胞繁殖，促进凋亡。有研究表明放射性125I 粒子可提供较长的照射时间，并在多种肿瘤的治疗中发挥抑制肿瘤生长、促进凋亡的作用[7]。Mukewar 等[8]及Im[9]等均证明放射性125I 粒子能提供近距离放射治疗，可有效降低局部肿瘤复发概率和远处转移。同时放射性125I 粒子条植入可有效解除梗阻，抑制肿瘤生长，延长患者生存时间，且并发症少，具有较高的临床应用价值[10-11]。本研究结果也显示放射性125I 粒子条植入后支架再梗阻率降低，患者生存时间延长，这可能是放射性125I 粒子条放射内治疗的结果。

动脉置管持续化疗药物泵入技术在国内尚处于探索性应用阶段，其是将多种抗癌药物结合，靶向导管技术进入肿瘤病灶并持续泵药，使高浓度药物直接杀死肿瘤组织。研究表明靶动脉灌注化疗药物可破坏肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡，抑制增殖[12]。胆道再狭窄是目前胆道支架技术失败的主要原因，而放射性125I 粒子条胆道支架联合动脉灌注化疗更有利于杀灭肿瘤细胞，抑制毒素的产生和释放，同时抑制再通胆道及支架的梗阻，有助于提高治疗效果及患者的生存质量[13]。本研究是利用放射性125I 粒子条胆道支架配合靶动脉置管持续动脉化疗方案治疗MOJ。此类研究在国内进行相对较少，化疗药物持续动脉导管内泵入，能够延长高浓度化疗药物对肿瘤的作用时间，结果证明放射性125I 粒子条胆道支架联合动脉置管化疗药物灌注可有效降低支架再阻塞率，延长患者生存时间，提高生活质量。

综上所示，胆道内支架成形术作为姑息性治疗方案，对晚期恶性梗阻性黄疸的治疗有效。放射性125I 粒子可有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤增长，可降低支架再梗阻率。放射性125I 粒子条胆道支架联合靶动脉置管化疗药物灌注，能有效增加支架的使用效率和使用时间，有效降低胆红素，使患者术后相对高质量的生存期延长。本研究病例数较少，要进一步证实放射性125I 粒子条胆道支架联合动脉灌注对MOJ 的疗效仍需增加病例数量进一步探讨。