孤立性肺结节诊断和治疗进展

许海柱，祝佳佳，张 栩*

（1.复旦大学附属华东医院中医科，上海 200040；2.上海市中西医结合医院肺病科，上海 200082）

孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule, SPN）是指全肺唯一出现的，直径小于3cm的圆形或类圆形病灶，病灶周围为含气肺组织所包绕，内部不透明,也不含有肺不张、肺门增大或胸腔积液的表现[1]。随着低剂量螺旋CT等先进的检测设备的广泛应用，SPN的检出率越来越高，已从0.2%增加到40%～60%之间[2]。研究证实进行肺癌早期筛查以及恶性SPN早期治疗能使肺癌患者死亡率降低20%左右[3-4]。因此，对SPN良恶性的准确评估以及合理有效地治疗非常关键。

1 SPN的良恶性评估影响因素

国内外研究认为，评估SPN良恶性的相关因素包括患者的发病年龄、吸烟状况、既往疾病史等个人情况，以及肺部结节的大小、密度、位置、边缘情况、内部特征等影像学表现[5]。

对于患者的发病年龄、吸烟状况、既往疾病史等情况，一般认为患者年龄越大，吸烟史越长，吸烟总量越大并且有恶性肿瘤病史或家族史等情况，SPN恶性病变的可能性就越大，但是目前多个临床研究并没有得出完全一致的结论，这可能与患者人群自身体质不同、不同地区恶性SPN发病率不同等有关[6]。SPN的影像学表现对于评估疾病良恶性可靠性更高，目前也被广泛应用于肺结节的风险评估中。

通常认为肺部小结节的良性可能性大，结节越大，恶性的风险随之增高[7]。边缘光滑者多为良性结节，边界不规则、有毛刺、分叶状或伴有胸膜凹陷征病变的患者恶性程度会更高[8]。钙化结节多是良性病变，非钙化实性结节有恶变的倾向[9]。良性SPN位置多位于肺周边，肺上叶结节多为恶性，转移结节常位于胸膜下[10]。良性结节生长速度较慢，病灶可稳定2年以上；恶性结节生长较快，多在20～400 d内成倍增加[11]。但是仍有部分增长缓慢甚至体积下降的SPN转变成肺癌，故应根据SPN的影像学整体情况进行评判。

2 SPN的诊断

2.1 胸部CT 胸部CT扫描的分辨率、敏感性、特异性较高，是SPN良恶性鉴别诊断的有价值的无创性检查之一[12]。但是由于SPN在影像表现上没有明确的特异性，需要通过结节生长部位、体积大小、边缘特征等信息进行判断。目前CT技术发展迅速，增强扫描、低剂量螺旋CT、多排 CT 等技术不断更新，对判断 SPN 性质帮助更大。动态增强CT扫描对恶性肺结节有较高的敏感性，有研究[13]表明其敏感性可达95%以上。1 mm薄层 CT 相比5 mm 普通CT能够提供更准确地SPN诊断信息，将SPN诊断准确率提高[5]。

2.2 MRI MRI对于正常和异常组织之间对比度的分辨力高，对内在血液流动敏感，没有电离辐射，对胸壁软组织和纵隔血管显影的清晰度优于CT[14]。MRI增强扫描时能够对SPN内部结构进行鉴别，对伴周围强化的恶性结节很有价值。动态增强MRI也可以明显区分良恶性SPN在血供和灌注方面的差异，对于鉴别转移性淋巴结也更敏感[15]。

2.3 PET-CT PET-CT能够将肿瘤解剖定位与代谢状态相结合，可用于恶性肿瘤的临床诊断以及疗效评价等方面，在鉴别SPN良恶性上也具有一定的优势。有研究[16]显示与CT相比，PET-CT敏感性、特异性和准确性更高。它对于不同大小、不同密度与不同疾病性质的SPN的敏感性和特异性也不同。研究报道发现PET-CT对于鉴别直径8 mm以上的实性SPN的良恶性诊断意义较大，但在出现炎症疾病时，FDG-PET可能会得出假阳性结果；在诊断早期腺癌时也可能出现假阴性的结果[17]。尽管PET-CT在实性结节中常出现假阴性结果，但也有报道称FDG无摄取预示术后预后良好[18]。

2.4 支气管镜检查 支气管镜检查对于恶性SPN的敏感性的高低判断依据肺结节的大小以及离支气管的距离而有所不同。支气管镜对SPN的诊断价值有限。当SPN直径≤2.0 cm时行支气管镜检查的敏感性从5%到76%，获得特异性诊断的可能性较低。当SPN侵袭支气管时，支气管镜才具有更高的诊断率[6]。近年来支气管镜技术发展迅速，许多兴起的支气管镜新技术也不断出现，其中包括超声支气管镜、电磁导航支气管镜和虚拟支气管镜导航[13]。三个新的支气管镜技术对恶性周围型肺结节敏感性方面都有所提升，也各有特点。有研究表明，对于≤2.0 cm的恶性肺结节，超声支气管镜较普通的纤维支气管镜敏感性更显著（71%比23%）[19]。另一项研究报道显示电磁导航支气管镜诊断＜2.0 cm的SPN的诊断率为44%～75%，对临床诊断周围型肺结节有一定的参考意义[20]。一项虚拟支气管镜导航联合使用外周超声探头肺活检诊断SPN的研究发现，其诊断敏感度为 90.7%，特异度为87.0%，准确度为88.8%；且并发症少，结果提示对于肺外周 1/3 椭圆形区域中SPN的虚拟支气管镜导航和外周超声探头联合诊断更适用[21]。

2.5 经皮穿刺肺活检 经皮穿刺肺活检作为诊断SPN的方法之一, 其敏感性与SPN的体积大小、穿刺针的粗细、穿刺所取数量、穿刺的准确性以及组织细胞学检查水平等相关。CT引导下经皮穿刺肺活检对于直径较大的小结节诊断阳性率较高。研究显示它对于直径在2.0～4.0 cm之间，并且高度怀疑恶性的SPN敏感性高达84%以上，但对直径＜1.5 cm的中低度恶性可能的SPN敏感性较低（36%～43%）[22]。经皮穿刺肺活检作为一种侵入性的检查方法，由于其自身存在的敏感性不足的局限性，同时由于经皮穿刺活检组织较小，并不能进行精确的病理分型，也不能对早期肺癌等进行明确病理诊断等问题，在很大程度上不能被大多数的SPN患者所接受。

2.6 生物化学诊断

2.6.1 基因诊断 1）p53基因。p53基因是一种抑癌基因，当其发生突变后便丧失抑癌功能，并且在实验中表达率增高。有两项研究发现对肺磨玻璃结节患者体内的p53基因阳性表达率随磨玻璃结节体积增大而升高，而对磨玻璃结节体积不变的患者不发生变化，同时p53基因在肺实性结节患者体内始终不表达。因此研究发现p53基因可以作为磨玻璃性质肺结节患者随访的一项分子生物指标,可以提高早期恶性诊断率和生存率[23-24]。2）表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR是一种重要的信号传递蛋白，EGFR 基因突变在肺腺癌中较常见，使肿瘤细胞不断增殖，进而癌变。有研究[25-26]发现EGFR突变的孤立性磨玻璃结节在随访过程中体积有增长，而阴性者结节体积无明显改变（P＜0.01）。结果证实EGFR突变与肺结节生长有相关性。EGFR突变检测也可作为肺结节进展的辅助诊断指标。

2.6.2 肿瘤标志物 研究发现肿瘤标志物在正常组织中表达很低，但在SPN中可出现高表达，肿瘤标志物对SPN早期诊断具有一定的辅助作用[27]。目前诊断SPN良恶性的常见标志物有CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC等[28]。研究[29]表明单个肿瘤标志物的诊断往往敏感度或特异度偏低而容易误诊，并不能满足临床需要，多种标志物联合使用对于提高SPN早期良恶性诊断率具有重要的临床意义。WANG等[30]研究发现CEA、CYFRA21-1、NSE联合检测早期肺癌也具有很高的敏感性和特异性。倪莲芳等[31]发现CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC联合检测恶性SPN也具有较高的敏感性和特异性。胡召锁等[32]研究显示血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE联合检测SPN发现肿瘤标志物常随肿瘤的发生而升高，早期肺癌组患者的水平明显高于良性SPN组和对照组（P＜0.01）。虽然多种肿瘤标志物联合检测是有效的SPN良恶性判断的方法，但是对恶性SPN的诊断阳性率仍然偏低，这需要我们进一步寻找能高效判断SPN良恶性的肿瘤标志物。

2.6.3 循环肿瘤细胞（CTC） 循环肿瘤细胞（CTC）是指自发地或者由于侵入性操作而使肿瘤细胞从原发病灶和转移灶释放进入血液循环中，从而能被检测出来的肿瘤细胞。CTC能够逃避免疫系统识别和杀伤，聚集形成癌栓，在合适的条件下发展为转移病灶[33]。近几年，CTC在肺癌的早期检测方面得到认可[34]。目前有学者利用CTC检测方法来辨识可疑肺癌的SNP也取得一定效果。有两项研究显示以叶酸受体（FR）阳性循环肿瘤细胞（CTC）作为疑似肺癌的诊断指标，对SPN进行检测，其AUC值均肿瘤标志物更高，说明FR阳性CTC更容易判断肺结节的良恶性，并具有一定的准确性[35-36]。

3 SPN的治疗

3.1 随访观察 SPN的临床特征并不明显，2年随访记录是判断其良恶性的黄金时间，临床应进行随访观察。2017年2月Fleischner学会对于SPN的管理提出以下建议[6,37]：1）非钙化实性结节，＜6 mm无需常规随访；但对于一些形态可疑，上叶位置或两者兼备的高危患者，建议12个月随访；6～8 mm的低危人群，需根据体积、形态和患者偏好，可在6～12个月进行初始随访检查；高危人群建议在6～12个月时进行初始随访检查，18～24个月时再次随访。＞8 mm时考虑3个月时进行随访，可结合PET-CT、组织、样本或其中一组；以上任何选择可根据结节体积、形态、合并症和其他因素。2）孤立性亚实性肺结节，孤立性纯磨玻璃结节：＜6 mm结节不建议常规随访；≥6 mm结节建议6～12个月进行随访，之后每2年进行随访，直至5年。3）孤立性部分实性结节，＜6 mm结节不建议常规随访；≥6 mm结节建议3～6个月进行短期评估，以评估结节的持续性。对于形态可疑的结节（分叶边缘或囊性成分），实性成分增长，或实性成分＞8 mm建议行PET-CT、活检或切除。

3.2 手术治疗 目前外科手术治疗是恶性病变SPN的第一选择[38]。外科手术有肺叶、肺段、楔形切除等几种方式。近年来，胸腔镜因其治疗效果良好，而且创伤小的特点，已成为诊治SPN的首选方法，相关指南也推荐行胸腔镜下楔形切除术。但是当切除小的或者深部结节时，采用先进的定位技术或开胸手术也是很必要的。早期肺癌行外科手术可起到根本性治疗作用，能够得到最好的生存率，但并发症不可完全避免，并且良性肺结节及晚期恶性病变并不需要行外科手术治疗[39]。

3.3 中医药治疗 目前发现恶性SPN的治疗策略以外科手术为主，但绝大多数的SPN以临床观察随访为主，SPN患者也承受了巨大的经济和心理负担。中医药改善症状，提高肌体免疫力、预防疾病复发转移等特点在恶性肿瘤的治疗领域发挥的重要作用。目前许多的中医专家逐渐探索以中医“治未病”思想为指导，在SPN领略开展中医药防治研究，探索疾病的病因病机规律和有效地治疗方案。潘永福[40]认为SNP与肺肝脾三脏密切相关，其病机特点可归结为“气、虚、火、痰、瘀”，治疗以清肺、健脾、疏肝、化痰散结为主，临床疗效明显。李素云认为SPN病位在肺脾肾三脏，因痰瘀互结，痹阻肺络而发病。治疗应以豁痰散结化瘀为主，临床也有见效[41]。周仲英[42]认为肺结节病发病是因为热毒痰瘀互结，阴虚肺燥所致。治疗当以养阴润肺，化痰活血等为主。中医药在治疗疑难杂症方面作用明显，在SPN治疗方面也应积极探索，不断发挥中医药优势，解除患者困苦。

4 展望

虽然SPN检出率不断提高，但对其精确诊断和有效治疗仍是医学研究领域的热点和难点。目前需要解决的问题有很多，比如如何利用先进检测设备根据SPN患者的形态学特征精准评估其良恶性，能否探寻有利于SPN良恶性鉴别的敏感性高的特定分子生物学检测指标，如何根据患者的临床体征、风险因素及形态学特征建立更为高效的良恶性风险评估模型，对于体积较小的SPN能否减少医疗资源的过多消耗，避免盲目外科手术及病理活检等有创操作，合理的制定临床随访和干预方案等等。同时，由于SPN早期治疗手段的不足，我们需要充分挖掘中医药的潜力，积极探索SPN的中医临床特征和发病机理，对于不同危险分层的患者制定不同的治疗方案，提高机体自身的抗病能力，该表引起疾病发生发展的体质因素，以“治未病”理论指导临床，达到未病防癌和已病防变的目的。临床医师也应该明白各种策略的优缺点，从而选择最佳的解决手段，以减轻患者负担。