基于络病理论中医药防治糖尿病慢性并发症

李 品，臧凝子，李小娟，宫成军

（辽宁中医药大学附属医院内分泌K科，沈阳 110032）

糖尿病是常见的代谢异常性疾病，发病率呈逐年上升趋势，由于患者长时间表现为血糖高，故易并发糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病肾病等慢性并发症，这些并发症已成为糖尿病患者致死致残的主要原因[1-2]。糖尿病的发病受基因和环境等多因素影响，其并发症发病机制亦较复杂，至今尚缺乏有效的防治措施[3]。简而言之，糖尿病慢性并发症主要包括神经、血管两方面，而神经、血管无论是形态结构还是生理功能都与中医之“络”相似。中医药治疗具有多靶点的作用，通过多途径干预具有明显优势，为探求中医药治疗糖尿病慢性并发症的作用靶点，在络病理论的指导下进一步为中医药临床研究、新药研发和改进临床用药的效果提供客观依据[4]。

1 以络论治糖尿病慢性并发症的理论基础

1.1 络病与糖尿病慢性并发症的关系 络，即络脉，首见于《黄帝内经》，依《灵枢·脉度》言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，络脉隶属于经脉，由经脉直接分出成别络或大络，最细小为孙络，以及分布于体表的浮络[5]。络脉属三维立体网状结构，呈树枝状、 网状遍布人体内外，能够将经脉中的气血布散到全身，起到渗灌脏腑精气，调和气血阴阳，沟通联系内外等作用[6]。当邪犯机体，侵入别络、孙络及浮络等，能够影响络脉中气血津液的运行输布，出现络失通畅或渗灌失常，导致瘀血阻络，最终形成络病[7]。络病学说始于《黄帝内经》，发展于《伤寒杂病论》，集大成于叶天士，是中医理论体系中的重要组成部分。络病不是单独的一个疾病，而是多种疾病发展过程中形成的病理变化，是发生于经络系统深入到脏腑四肢百骸的终末段疾病[8]。因其病程长短，叶天士在《临证指南医案》也提出：“久病入络”“久痛入络”观点，提示邪气久居，必然由气及血，伤及血络，因此疾病有“久病入络”和“新病入络”之分[9]。糖尿病慢性并发症主要由血管病变引起，在糖尿病久治不愈的情况下发生，即“久病入络”，由于气血运行不畅早期即表现为络脉涩滞，随着病情的发展，络气不畅可致络血瘀滞，最终导致络脉的瘀闭和损伤，继而络病形成[10]。因此，络病与糖尿病慢性并发症有着密不可分的关系。

1.2 以络论治糖尿病慢性并发症的主要病机及治法 近年来，络病理论有了新的发展，在病机上有了进一步的更新，根据吴以岭院士提出络病络脉瘀阻、络脉损伤、络虚不荣等病机变化[11]，糖尿病作为一种全身性代谢紊乱型疾病，病变部位涉及多脏腑，无论是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病还是糖尿病神经病变，随着病情的进展“久病入络”，其病程缠绵，日久必引起脉络的损伤，损于心络则见胸闷、气短，久之发为胸痹、真心痛；损于肝络，肝之精血不能上滋于目，目络失于渗灌，表现为双目干涩、视物昏花模糊，久之发为雀目或内障；损于肾络，肾络瘀痹，津血互换功能发生障碍，则发为水肿；损于体络，肉腐血败，继而化痈成脓，发为痈疽。久病气血痰瘀互滞络中，则络脉瘀阻；气血津液输布障碍，脉不得濡养而络脉空虚；病邪（痰脂瘀毒）垢积日久则损伤络脉。因此，络脉瘀阻、络脉空虚、络脉损伤（毒邪损络）是糖尿病慢性并发症的主要病机[12-13]。叶天士提出“络以通为用”的治疗原则，络病常是络虚与络瘀并存，治疗应以通补为宜，中医药治疗糖尿病慢性并发症常以祛瘀通络和扶正通络为主[14]。

2 以络论治糖尿病慢性并发症发病机制相关的作用靶点

络病理论在发挥中医学整体辨证与气血相关理论特色的同时，借鉴西医学关于血管病变研究的最新进展，提出了“脉络—血管系统病”的新理论，该概念涵盖了发生在动静脉系统的各类血管病变，而糖尿病慢性并发症则主要是由糖尿病性大血管病变及糖尿病性微血管病变引起[15]。到目前为止，糖尿病慢性并发症的确切发病机制仍不清楚，研究表明，可能与氧化应激、多元醇通路、蛋白质非酶糖激化、蛋白激酶C等相关，在这些通路中可能存在控制糖尿病并发症发生的治疗靶点，以发病机制为靶点的治疗可能会给控制糖尿病慢性并发症发生及发展带来新的希望[16]。以“脉络—血管系统病”理论为指导依据及“络以通为用”的治疗原则和用药特点，中药对于治疗以“血管损伤”为核心机制的糖尿病慢性并发症具有指导意义[17]。现将与糖尿病并发症发病机制相关的潜在治疗靶点归纳如下。

2.1 氧化应激 氧化应激是指机体在长期高血糖刺激下，自由基和过氧化物的过度产生，抗氧化防御系统失衡，从而导致组织损伤的过程[18-19]。目前研究表明[20]，诱发糖尿病慢性并发症发生的机制之一是长期高血糖刺激机体产生过多的反应活性氧（ROS）。产生ROS的原因可能是NADPH氧化酶、线粒体电子传递链、一氧化氮合酶（eNOS）的解耦联等刺激机体，这些酶可作为治疗糖尿病慢性并发症发生的靶点。研究表明[21]，黄芪甲苷是中药黄芪的主要活性成分之一，具有改善内皮细胞与新生血管功能、抗炎、抗氧化等作用，参与氧化应激等反应，能够改善糖尿病肾病等并发症病理性损伤，另外取黄芪补气养血，行气通脉之功效，补气血以温运络脉，行气血通络脉以滋络道涩滞，表明其可能是一种潜在治疗糖尿病及其并发症的中药活性物质。一项应用具有通畅经络，益气活血，通经止痛功效的通心络胶囊治疗糖尿病心肌病的临床研究结果显示，治疗组有效率明显高于对照组，且其氧化应激指标治疗组较对照组改善更明显，说明通心络胶囊具有较强的抗氧化作用，可缓解氧化应激状态，清除氧自由基，改善血管内皮功能，缓解炎症损伤[22]。

2.2 多元醇通路 多元醇通路是由长期的高血糖症激活的旁路途径，葡萄糖在醛糖还原酶（AR）的作用下还原为山梨醇，再经山梨醇脱氢酶催化，氧化为果糖[23]。由于山梨醇的细胞渗透性差，亲水性强，不仅致细胞水肿变性，还在神经组织细胞内大量积聚，造成神经组织对肌醇摄取减少，最终使N+-K+-ATP酶活性和神经细胞生理功能下降，神经传导速度减慢，血管通透性、收缩性和血液动力学发生变化，进而引发一系列糖尿病慢性并发症的发生[24]。此外，多元醇途径过度活化消耗了细胞质中的还原型辅酶Ⅱ（NADPH），限制了一氧化氮合酶和谷胱甘肽过氧化酶的活性，使一氧化氮合酶和谷胱甘肽( GSH) 的生成减少，使组织的抗氧化能力降低，自由基的清除减少，诱发了胞内氧化应激反应，进一步造成细胞的损伤[25]。兰博雅[26]根据消渴痹通胶囊中黄芪补气行血，祛瘀通络，鸡血藤活血通络，豨莶草通经活络等药的特点，对糖尿病周围神经病变患者多元醇代谢通路影响临床研究发现，治疗组的AR活性受到抑制、Na+-K+-ATP酶活性有所增加，血糖、糖化血红蛋白、血液流变等指标得到了改善，提示改善多元醇代谢可能是消渴痹通胶囊治疗糖尿病周围神经病变的作用靶点。

2.3 蛋白质非酶糖基化 蛋白质非酶糖基化是在持续高血糖的情况下引起体内多种蛋白质、脂质或核酸等大分子在无酶参与的情况下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的糖基化终末产物，AGEs是非酶糖基化反应的主要终末产物[27]。AGEs及其受体对机体的危害是很严重的，AGEs与其受体结合后释放ROS，引起氧化应激反应，从而增加了血管通透性，血管基底膜增厚和微血管通透性增加，进而血流瘀滞，甚至微血管闭塞[24]。同时AGEs与其受体反应可启动一系列受体信号转导途径，导致多种细胞因子与生长因子的合成与释放，增加炎症相关基因的表达，引起炎症反应、血管内皮损伤、神经元功能紊乱等病理变化，从而参与糖尿病并发症的发生与发展[16]。王东等[28]研究具有扶正通络功效的中药复方糖肾宁对早期糖尿病肾病大鼠肾组织非酶糖基化终产物的影响发现，治疗组血糖及AGEs水平均有所下降，说明中药复方糖肾宁能够通过降低AGEs水平来防治糖尿病肾病。何嗣英等[29]通过具有扶正通络功效的中药复方益肾方干预糖尿病肾病患者，中药益肾方组的糖化血红蛋白下降尤其明显，说明益肾方治疗糖尿病肾病有抑制蛋白非酶糖基化生成的作用。

2.4 蛋白激酶C 蛋白激酶C（PKC）是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，神经递质、激素和生长因子可通过激活PKC起作用，故PKC影响着细胞内外众多信号转导通路[30]。PKC信号转导通路激活可影响血液流变学变化，增加血管通透性以及细胞外基质（ECM）的沉积，抑制Na+-K+-ATP酶活性和参与细胞增殖等[31]。高糖作为始动因子，诱导PKC信号通路激活可引起心机肥厚、肾小球硬化等等，而促进糖尿病慢性并发症的发生、发展。因此，抑制PKC信号通路有望成为防治糖尿病慢性并发症的一种新靶点。李春深[32]通过动物实验研究抵挡汤对糖尿病大鼠视网膜病变的影响，抵挡汤由水蛭、桃仁、虻虫、大黄组成，具有活血通络、逐瘀攻下之功效，糖尿病大鼠视网膜受到明显的保护，其病变发展得到延缓，这可能与抵挡汤降低PKC-β2的mRNA在糖尿病大鼠视网膜组织的表达有关。刘忠和等[33]研究姜黄素对糖尿病大鼠心肌的保护作用，姜黄具有活血化瘀通络之功效，姜黄素治疗后可明显改善空腹血糖升高，下调心肌组织PKC蛋白的表达。

3 小结

综上所述，络病是广泛存在于糖尿病慢性并发症中的病理状态，糖尿病“久病入络”形成糖尿病慢性并发症，络脉瘀阻、络脉空虚、络脉损伤（毒邪损络）是糖尿病慢性并发症的共同病理基础，多采用“络以通为用”的治疗原则，祛瘀通络和扶正通络并用。虽然糖尿病慢性并发症的发病机制较为复杂且尚未完全阐明，根据目前的临床试验或动物实验均表明，针对氧化应激、多元醇通路、蛋白质非酶糖激化、蛋白激酶C等潜在治疗靶点，基于络病理论中医药防治糖尿病慢性并发症已具有良好效果，但糖尿病并发症的发病机制及控制靶点仍有待于进一步研究，以期设计出更加科学和合理的实验方案，以及开发作用靶点明确、作用环节及机制清楚、疗效确切的新型抗糖尿病慢性并发症的中药制剂及中药复方。