盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展

夏俊锋 龚开政 张振刚

(扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225000)

盐皮质激素(MC)受体(MR)有多重配体，其中包括醛固酮和皮质醇等，醛固酮是MC的代表，由球状带分泌，醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上皮细胞，当进入这两类细胞胞质后，与胞质内受体结合，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物穿过核膜进入核内，通过基因调节机制，生成醛固酮诱导蛋白，该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵，因而可加速细胞内钠离子被泵出和钾离子被泵入细胞，因此肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在调节钠和钾的吸收发挥重要作用。而皮质醇则是糖皮质激素(GC)的代表，由束状带及网状带分泌，属于类固醇类激素〔1〕。在正常情况下，醛固酮起着MR激动剂的作用，而皮质醇则起着拮抗剂的作用〔2〕，两者都与MR几乎具有同等的结合力〔3〕。心力衰竭、慢性肾脏病(CKD)、原发性醛固酮增多症、高血压等疾病与激活状态的MR增加水平密切相关。本研究对MR拮抗剂(MRA)的研究进展进行综述。

1 MRA治疗心血管疾病

目前临床批准的MRA包括螺内酯、坎利酮和依普利酮。螺内酯和依普利酮都被认为是目前治疗心血管疾病的非常有效的药物。临床经验证明，在慢性心力衰竭(CHF)患者中使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和地高辛的基础上，加用螺内酯可明显降低病死率，并且对左心室心肌纤维化，血流动力学及临床症状均有改善。CHF患者单用螺内酯效果较差，但与ACEI类合用时可降低血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平，在减少患者的病死率的同时还可以降低室性心律失常的发生率，效果更佳，因此建议在已经接受了ACEI和β受体阻滞剂的心力衰竭管理中加用MRA，这三类药被称为治疗射血分数降低心力衰竭(HFREF)的“金三角”〔4〕。

2 传统的类固醇类MRA

第一代MRA代表药是螺内酯，当血钠降低和血钾升高时均能促进醛固酮的分泌，与血钾仅升高0.1 mmol/L就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显著降低(10%)时才能发生上述变化〔1〕。螺内酯作为醛固酮的竞争性拮抗剂，是因为其本身及其代谢产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似，因此其利尿作用与血醛固酮浓度相关，仅在体内有醛固酮时才能发挥其利尿作用，切除肾上腺的动物实验也证实了这一点，如果切除动物肾上腺则利尿作用消失〔5〕，同时需要注意的是该药能拮抗雄激素受体(AR)，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这一副作用会限制患者的长期服用，停止服药后上述副作用会消失〔1〕。第二代MRA依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，它克服了螺内酯的副作用，因此副作用较少，具有广阔的临床使用前景，另一方面依普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的2倍〔5〕。第一项螺内酯随机评估研究(RALES)发现，螺内酯组较安慰剂组高钾血症的发病率稍高一些〔6〕。服用螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效和生存影响的研究(EPHESUS)，该试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍和心力衰竭的患者，结果发现依普利酮治疗组患者心血管死亡率和心血管并发症的风险降低13%，血钾水平较高(>5.5 mEq/L)时依普利酮组占21%，安慰剂组占15%，但该试验的结论是依普利酮并不会导致高钾血症〔7〕。另一项依普利酮对轻度症状心力衰竭患者住院和生存影响的研究(EMPHASIS-HF)同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人群更为广泛，与未服用该药的患者相比，服用该药患者的心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭产生的住院率减少42%，但依普利酮组发生高钾血症却高达11.8%，而安慰剂组仅为7.2%〔8〕，在肾功能正常或轻到中度异常的患者中高钾血症是可以控制的，然而，有此类疾病的患者发生高钾血症的风险却增加，并且增加因此风险而入院或死亡的人数。RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF这三项研究的综合结果为醛固酮拮抗剂的重要性提供了理论支持(见表1)。有慢性肾脏病或糖尿病病史的患者使用一代或二代MRA时发生高钾血症的风险会增加，应密切监测血清钾水平和肾功能。

表1 RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF研究结果

3 新型MRA

MRA的分子结构可以影响其生物分布、药效、选择性，因此，为了最大化心血管活性，并尽量减少电解质紊乱，非甾体类药物已经成为下一代MRA发展的焦点。代表药物为Finerenone将扩大获益人群，其中包括之前被传统MRA视为禁忌证的对象。Finerenone生物分布在心、肝、肺等血流丰富的器官，这与传统的类固醇激素主要分布于肾脏有所不同〔9〕。该试验发现1 mg/kg Finerenone与10～30 mg/kg依普利酮钠具有等效钠效应。Finerenone作为第三代强效、口服类非甾体MRA，与MR结合的方式呈牢固的空间立体型并且与MR的结合力比类固醇类受体如糖皮质激素受体、雄激素受体和孕激素受体等高出500倍，结构研究表明这种选择性作用主要通过氢键实现〔10〕。Finerenone对健康大鼠尿量基本无影响，与RAAS拮抗剂联合使用时，具有显著的抗高钾血症的功效，另一方面，血钠水平与该类药物剂量呈正相关。

4 相关动物模型验证

Kolkhof等〔9〕在动物模型中对Finerenone进行了相关验证，动物模型包括：原发性醛固酮增多症引起的器官损伤模型、心肌梗死后心力衰竭模型和重型高血压模型。①原发性醛固酮增多症模型中，低剂量的Finerenone对心脏和肾脏保护作用优于依普利酮。在心脏方面，Finerenone可以降低收缩压并使心肌肥厚最小化，还可以降低脑钠肽(BNP)前体的水平。在肾脏方面，Finerenone治疗组，肾小球及肾小管间质损害相对较轻，并减少肾细胞DNA损伤及断裂，而依普利酮组及安慰剂对照组大鼠肾小球硬化、肾小管变性，肾小管扩张和蛋白尿管型则多见。②在心肌梗死后心力衰竭模型中，通过0.3或1 mg·kg-1·d-1Finerenone与100 mg·kg-1·d-1依普利酮比较，1 mg·kg-1·d-1剂量的Finerenone具有明显疗效，表现为左室收缩、舒张功能明显改善，而0.3 mg·kg-1·d-1Finerenone及依普利酮则效果欠佳；此外，Finerenone在不影响血压的前提下，可以降低血浆BNP前体的水平〔9〕。由于MRA可以增加血清中游离醛固酮水平，因此，血清醛固酮水平可以间接衡量与MR结合的Finerenone水平〔11〕，而依普利酮也同样可以增加血醛固酮水平，因此其血中含量的高低并不能作为心肌保护的标记物。③重型高血压模型：与依普利酮(30 mg·kg-1·d-1)或螺内酯(30 mg·kg-1·d-1)相比，Finerenone(10 mg·kg-1·d-1)可以改善重型高血压大鼠生存率，同时还可以降低尿蛋白/肌酐比值，表明对肾脏有保护作用〔12〕。Finerenone治疗还可以减少肾小球血管与肾小管间质损害。经对比，对螺内酯或依普利酮组大鼠分析后却无上述效果。

5 在临床上的使用进展

目前除了动物模型可以证明新型非甾体类MRA具有心肾保护功能外，新型MRA在多项大型临床试验中也同样表现出临床优越性。①MRA的耐受性研究(ARTS):Finerenone 从 I阶段的安全性和耐受性的研究测试至IIb期的安全性和疗效试验都已经通过。其中，Ⅱ期ARTS是Finerenone最广泛的临床研究，共纳入457例HFREF患者和轻度至中度CKD患者，分为两部分，A部分为纳入心力衰竭和轻度CKD服用Finerenone与安慰剂的比较，B部分主要纳入心力衰竭和中度CKD患者比较Finerenone、螺内酯及安慰剂〔13〕，主要测量结果包括血清钾水平及肾功能，如尿白蛋白/肌酐及肾小球滤过率(eGFR)等。次要结果则包括心功能、药代动力学、安全性和耐受性等〔14〕。在总趋势上体现为：所有Finerenone组较螺内酯组血清钾浓度明显偏低。与安慰剂组相比，2.5 mg和5 mg每日剂量Finerenone时，血清钾水平却几乎无任何改变(增加量<0.2 mmol/L)〔13〕，然而，高龄患者、重型HFREF患者及既往服用过此类药物的患者未列入观察对象，特别是高龄患者，该类人群与高钾血症死亡密切相关〔15〕。与安慰剂相比，所有治疗组尿白蛋白肌酐比值(UACR)均降低(包括Finerenone组和螺内酯组)，但无统计学意义。螺内酯(25或50 mg/d)可以使eGFR明显降低，表明该临床剂量的螺内酯对肾功能有副作用〔6〕，而最高剂量的Finerenone(10 mg/d)才引起eGFR降低〔13〕。安慰剂组与Finerenone所有组仅有小于11%的患者有肾功能恶化，而螺内酯组高达38%。螺内酯组和Finerenone组心功能指标无明显变化〔13〕，与安慰剂，接收Finerenone(>2.5 mg)或螺内酯(25或50 mg)的患者，N型脑钠肽前体(NT-proBNP)和BNP的平均浓度有下降趋势，而NT-proBNP水平对心功能有长期预测作用。收缩压在每个治疗组中变异性大。与安慰剂组相比，只有接受螺内酯组患者收缩压大幅降低，而整个Finerenone治疗组却无降压作用。Finerenone的间接影响也通过测量血浆醛固酮水平分析，所有Finerenone组剂量>2.5 mg时，可以引起血清醛固酮明显升高。大多数与Finerenone组相关的副作用通常比较轻微，而整个治疗组发生严重不良反应仅占5.5%。对所有Finerenone组分析中发现高钾血症、肾功能损害或肾功能衰竭的发生率与安慰剂组并无明显差异，特别是在较高剂量Finerenone(5或10 mg/d)时这种差异更小〔13〕。②MRA的耐受性-糖尿病肾病研究(ARTS-DN)与ARTS都是安慰剂与Finerenone的对照试验，不同的是前者的研究对象主要是2型糖尿病患者伴或不伴有糖尿病肾病，每日接受一次随机剂量(7.5、10、15、20 mg)的Finerenone或安慰剂，主要终点是至90 d的随访期结束时UACR变化，安全性终点包括血清钾水平及eGFR〔16〕。Finerenone组患者UACR随其剂量增加呈现降低趋势，UACR与收缩压(SBP)变化之间无明显相关性。在血清钾水平，Finerenone组患者血清钾≥5.6 mmol/L的患者为10例占2.3%，且血清钾增加水平与药物剂量无相关性。Finerenone组和安慰剂组相比，不良事件发生率无明显差异。所有剂量的Finerenone使UACR水平降低程度与eGFR，SBP及血清钾水平相似。③MRA的耐受性-心力衰竭研究(ARTS-HF) 的对象是HFREF不伴有2型糖尿病或CKD的患者，将他们随机分到Finerenone组或依普利酮组，主要目的是通过比较NT-proBNP水平变化评价两种药物的效果〔17〕。结果发现，在随访90 d结束时，所有Finerenone组及依普利酮组血清NT-proBNP降低水平相似；其他的目的则是评估Finerenone的临床复合终点，包括全因死亡、心血管病住院率或心衰恶化的人数，与依普利酮组相比前者复合终点事件较少。血清钾水平方面，依普利酮组患者(4.7%)比接受任何剂量的Finerenone(3.6%～3.8%)高钾血症更常见。在eGFR方面，所有治疗组患者在基线后任何一点降低水平均超过40%，见表2。

表2 MRA相关临床试验中对靶器官影响结果

综上，新型MRA，在最大限度地发挥心血管保护的同时，对肾功能的损害也最小，因此，在治疗一体多病的患者时有着显著的临床优势。Finerenone作为新型MRA其生物分布的变化会在心脏产生的积极影响远胜于其对肾功能的不良影响，最终改善服用该类药物患者的预后。无论是分子结构，生物分布，还是临床前及多项临床试验均已表明该类药物对心肾具有更强的保护性，然而，由于醛固酮在肝脏灭活，这些试验却均未将肝功能相关指标列入观察要点，需要相关试验进一步验证，从而为这一类药物的广泛使用再增加新的证据。