老年重症肌无力的研究进展

张跃其 时宝林 张君 张淑云

(1潍坊市人民医院，山东 潍坊 261000；2山东省千佛山医院)

重症肌无力(MG)主要临床特点是波动性四肢骨骼肌疲劳，并可累及咽喉肌或眼外肌〔1〕，其年发病率约为每百万人中10～20例。目前MG的诊断主要依靠患者临床表现并结合其他辅助检查(如重复低频电刺激和血清抗体学检测)〔2〕。MG可于任何年龄的人群中发病。以往认为MG主要影响年轻人群，而50岁以后的患者并不常见〔3〕。在过去的30年中，随着诊断水平的提高及老年人口的增多，MG患者中老年人群的比率逐渐升高〔4,5〕。部分研究中发现老年MG发病比率超过青年人群〔6〕。由于老年MG的临床表现、免疫学特点、治疗等方面均不同于青年型MG，有学者提出了老年MG可能是与青年MG不同类型疾病的假说〔3〕。目前对老年MG的年龄界限没有共识性的定义，为了更好地研究老年MG，通常将60岁及以后发病的MG患者定义为晚发型MG(LOMG)，60岁以前发病的MG患者定义为早发型MG(EOMG)〔3,7,8〕。本文将近年来LOMG研究进展进行总结概述。

1 流行病学特点

持续的人口老龄化及预期寿命的延长都增加了LOMG的发病率。一项日本的队列研究中发现，LOMG占所有MG患者的百分比从1987年的7.3%升高到2006的16.8%〔9〕。Zivkovic等〔6〕研究报告显示，LOMG发病比率占总MG患者的64%。由于年龄的增长，MG经典的上睑下垂症状常被误认为是正常衰老导致的眼睑周围皮肤松弛下垂，而复视症状则被认为是由黄斑变性和白内障所引起〔1〕，此外，LOMG患者常伴有脑血管疾病、帕金森病或运动神经元疾病〔10〕，以上情况均可能会延迟MG早期症状的及时识别和判断，从而延误MG的诊断。因此，LOMG的患病率很可能被低估〔11〕。此外,有研究发现在先前并未诊断MG的老年病人(>75岁)中有相对较高的乙酰胆碱受体(AChR)抗体滴度，这表明在老年人群中可能有更多未识别的MG患者〔11〕。

MG的发病遵循双峰分布：第一个发病高峰为20～30岁人群，主要是女性，第二个发病高峰为60～80岁人群，主要是男性〔1,3〕。目前一般认为MG主要发生于年轻女性和老年男性〔12,13〕。Hellmann等〔14〕对137例MG患者进行了分析，其中有29例患者发病年龄在69岁以后(21%)，另外107例患者中男:女比例为0.9∶1，而80和90岁年龄组中有显著的男性优势比(分别为2.6∶1和4.5∶1)，结果提示超过70岁的高龄人群中男性比率明显增高，随着年龄增长男性患者比率逐渐升高〔14〕。有研究认为50岁以上MG人群中男性患者的比率开始逐渐升高〔15〕。然而也有研究显示老年男性与老年女性的MG发病率均增加，无明显统计学差异〔6〕。此外，Aarli等〔13〕报道在EOMG中女性与男性比例接近3∶1，而在LOMG中为1∶1.1。

2 临床表现

LOMG的临床症状可以表现为较轻的眼部症状，也可以表现为严重四肢无力。有研究发现相比EOMG，LOMG中以眼型更常见(40%),特别是在AChR血清阳性患者，而在65岁以上人群中眼型发病率高达85%〔14〕。也有研究认为LOMG患者的临床表现多为延髓球麻痹，这与EOMG患者主要表现肢体无力的情况不同〔3〕。兰尼碱受体(RyR)抗体阳性的老年患者在MG发作时具有特征性的非肢体MG症状特征，如特征性的延髓、眼、颈部无力和呼吸道症状。而且RyR抗体阳性EOMG中常常出现严重的肢体无力及较高的呼吸窘迫发生率〔16,17〕。颈部无力和无肢体无力的表现是RyR抗体阳性LOMG患者的初始临床特征。这些一系列症状形成了RyR抗体阳性亚组的独特临床特征。

LOMG中的发病形式更为多样，可波动性发病，也可慢性起病。由于LOMG患者的年龄因素及常合并有高血压、糖尿病等因素，很多LOMG患者在有影像学检查的情况下多被初诊为缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作〔2,11,18,19〕。而且，在以球麻痹为首发表现的LOMG患者中，出现肢体无力的比率约为20%〔20〕，这会更进一步增加误诊的可能性。因此，有学者认为当初诊为缺血性脑血管病的老年患者出现规律性的肌无力表现(如骨骼肌波动性疲劳或复视昼夜节律模性加重)时，应高度怀疑MG的可能性〔2〕。另外，老年患者出现突发的孤立的吞咽功能障碍也应首先考虑到MG的可能〔2〕。EOMG及LOMG的临床特征总结见表1。

表1 EOMG及LOMG的临床特征

3 血清学检测及分子学检测

血清抗体检测对MG诊断有重要的参考价值，但抗体滴度与病情严重程度没有明显相关性。目前可用于MG诊断的抗体包括AchR抗体、肌肉特异性激酶(MuSK)抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)4抗体。除了上述特异性抗体外，部分MG患者体内还存在其他非特异性相关抗体，如抗聚集蛋白抗体(anti-Agrin)、连接素抗体(anti-Titin)、兰尼碱受体抗体(anti-RyR)等。

LOMG和EOMG患者中AchR抗体阳性的百分比无统计差异〔3,14〕，但LOMG患者中AchR抗体滴度及Musk抗体滴度均较EOMG患者低，并且随着年龄的增长抗体滴度逐渐降低。Hellmann等〔14〕报道EOMG组平均AchR抗体滴度是88.7 pmol/ml，而80及90年龄组患者分别为30.8 pmol/ml、16.5 pmol/ml，在EOMG患者中各个年龄阶段具有相似水平的AchR抗体。这可以在某种程度上解释LOMG患者具有较好的治疗反应。

多数研究发现，虽然LOMG抗体滴度逐渐降低，但血清AchR抗体反应阳性的LOMG比率比EOMG更高,但这仅为一种趋势，并没有达到统计学意义。而血清AchR抗体反应阴性的LOMG女性也有比例增高的趋势，与之相反的是，EOMG女性血清反应阳性率更低。Hellmann等〔14〕认为,LOMG人群中AchR血清抗体的阴性比率在很大程度上是由于较多的抗体阴性的LOMG眼型人群和女性人群所导致。这种现象类似于老年人人群中其他免疫疾病，如干燥综合征、类风湿关节炎、甲状腺炎，系统性红斑狼疮、糖尿病、肌炎和心肌炎等自身免疫性疾病MG〔21,22〕。这种现象可在一定程度上由衰老相关的免疫活性降低来解释〔23,24〕。

在部分AchR抗体阴性的MG患者中可检测出MuSK抗体。Evoli等〔25〕发现MuSK阳性的MG患者发病年龄为6～68岁，MuSK阴性患者为11～83岁。虽然发病的平均年龄相似(分别为35和39岁)，年轻MG患者中MuSK阳性率更高，40岁以下患者中阳性率为56.8%〔26〕。也有报道称虽然老年患者中MuSK抗体阳性率低，但70岁以上MG患者有MuSK抗体高滴度的情况〔27〕。anti-Titin是胸腺瘤的敏感标记物。有研究发现在非胸腺瘤的LOMG中anti-Titin阳性率大约为50%〔28〕。

最近在一项对1 300个个体的全基因组研究中，确认MG相关的免疫遗传标记物在人类白细胞抗原DR等位基因(HLA-DR)1基因型中的过表达，并且LOMG所涉及的多态性与EOMG中不同〔29〕。LOMG人群显示出较弱的HLA相关易感性，并且更倾向于HLA-A3、A2、B7和DR2〔9〕。Feltkamp等〔30〕基于基因检测第一次提出了两种形式的MG，一种是女性占优势的早期型，与胸腺增生HLA-B8基因相关，另一种是男性占优势的晚期发作，与HLA-A2相关。

4 诊 断

MG的关键临床特征是无感觉障碍的波动性骨骼肌无力病史。在LOMG中最常见误诊包括延髓脑卒中、抑郁症、周围神经病、慢性阻塞性肺病、心力衰竭、肌萎缩性侧索硬化、恶性营养不良和Guillain-Barre综合征等。老年患者常常是在临床病情进一步进展和新症状(包括构音障碍、吞咽困难等)出现之后才怀疑MG的可能性。因此，当老年人存在以下任何临床体征和症状时，应考虑MG的可能：复视、上睑下垂和面部无力。而且当患者无明显临床体征，但有上述不适感的主诉时也应考虑MG的可能，特别是这些症状出现在老年患者使用神经肌肉接头阻断性抗生素或其他药物期间，MG的可能性更高〔31〕。现将重症肌无力禁忌药物总结如下：①抗生素类：新霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素，阿米卡星、多黏菌素B、黏菌素、四环素、红霉素、阿奇霉素、林肯霉素、克林霉素、氨苄青霉素、万古霉素、泰利霉素；②心血管类：溴苄胺、奎尼丁、普鲁卡因、普鲁卡因胺、利多卡因、拉贝洛尔、普萘洛尔、氧烯洛尔、依那普利和其他ACE抑制剂、维拉帕米和钙通道阻滞剂；③其他：三甲黄抑素、氯喹、D-青霉胺、奎宁厦、镁剂、氯丙嗪、异丙嗪、苯海索、含蟾酥的中成药。另外，已有多例MG患者服用他汀类药物后症状加重的报道〔32〕。他汀类药物有可能诱导或加重MG症状，但并非是通过影响神经肌肉接头传递所致。药理机制研究发现他汀类药物可抑制T细胞激活，诱导辅助T细胞(Th)细胞向Th2细胞方向转化，或者使B 细胞介导的免疫异常，从而使MG患者自身免疫反应加重而诱发疾病的发生或使病情加重〔33〕。对可疑患者进行床边和辅助实验室测试也是必要的。床边测试包括冰袋试验和新斯的明试验；由于老年人存在心动过缓的高风险，不推荐腾喜龙实验。实验室测试包括AchR抗体、MuSK抗体和电生理学检测。另外由于胸腺瘤在LOMG中更常见〔2,34〕，行胸部CT扫描以排除胸腺瘤是非常重要的。

5 治 疗

由于LOMG患者普遍存在糖尿病、白内障和老年患骨质疏松等伴随疾病，限制了皮质类固醇使用。LOMG患者所使用的治疗其他疾病的日常药物会对神经肌肉接头功能产生影响，并且作为肌无力危象的治疗措施的血浆置换和免疫球蛋白的不良作用风险在老年人中也较高〔35,36〕。免疫抑制剂存在复杂的药物-药物相互作用和药代动力学变化〔37〕，老年患者对MG治疗药物的副作用耐受性差，在其治疗过程中充满了风险。总之，LOMG临床治疗过程中需谨慎制定治疗方案。

LOMG的治疗虽然较为复杂，但有临床研究显示，由于LOMG患者临床症状相对较轻，AchR抗体滴度较低，对药物治疗的反应性较好，患者一般不需要进行免疫抑制剂治疗〔14〕，而且对于难治性的LOMG患者，小剂量的免疫抑制剂也可取得较好的治疗效果〔38〕。虽然LOMG多表现为球麻痹及眼外肌无力〔3〕，具有较轻的临床表现，长期随访的预后结果相对较好，但完全缓解的病例很少见〔39〕。

6 肌无力危象

MG患者的死亡率与肌无力危象的发生密切相关。虽然眼型MG在老年人中更常见，但是在患有全身性MG的患者中，发生肌无力危象的风险在各个年龄组中是相似的〔40〕。有研究表明，发生重症肌无力危象的病程时长与MG的发病年龄无关，年龄不是发生肌无力危象的危险因素〔41〕。