二氢吡啶类抗高血压药物的晶型应用与研究进展*

袁天翊，陈迪，张丽，吕扬，方莲花，杜冠华

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所1.药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室；2.晶型药物研究北京市重点实验室，北京 100050)

高血压是一种常见的慢性心血管疾病，其以体循环动脉血压增高为主要特征[收缩压≥ 140 mmHg，舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]，可伴有心、脑、肾等器官结构损伤和功能障碍。到目前为止，高血压主要依靠药物治疗予以控制，且仅能维持血压在安全范围，不能够完全治愈，大多数高血压患者需要终身服药[1]。因此抗高血压药物在吸收代谢和安全有效性方面较其他药物更受到人们的关注。目前治疗高血压的药物主要有6大类，包括：利尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)、β受体阻断药、钙拮抗药和α受体阻断药[2]。

《国家基本医保药品目录》收载的抗高血压化学药共56种，其中钙通道阻滞药是临床上最主要的品类之一，在这些钙通道阻滞药中，地平类药物占绝大多数[3]。地平类药物是一类二氢吡啶类(dihydropyridine，DHP)钙离子阻滞药，结构母核见图1，其包括硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等，是临床使用最为广泛的降压药，具有特异性高、作用强等特点[4]。

目前临床上使用的地平类药物，原研药均为进口药品，国内对其中大多数进行仿制。然而，仿制药的药效与原研药存在一定的差距，使得国产药物在临床上难以得到高血压患者的认可。随着科学研究的进步，近年来人们发现“晶型”是影响地平类仿制药品质量的重要因素，极大地限制仿制药的发展与临床应用。

图1 二氢吡啶类药物结构母核

Fig.1Skeletonofdihydropyridineantihypertensivedrugs

多晶现象(polymorphism)是指同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶现象也就消失[5]。近年来，药物多晶现象受到越来越多研究者的重视，人们发现不同晶型的同一种药物在溶解度、溶出度、生物有效性等方面具有较大差别，这些差别影响药物的稳定性、生物利用度及药效，这种影响在口服制剂中表现尤为突出[6]。对于高血压治疗药物，吸收、代谢等性质对于维持患者血压平稳非常重要。从原料药开始，严格控制制备工艺，保证药物的晶型为优势晶型，目前已成为抗高血压药物研究的重要环节[7-8]。近年来，关于多晶型地平类药物的研究报道较多，经过晶型改造的地平类药物在药效等方面的改善得到广泛重视。

地平类药物由于其自身钙离子拮抗舒张血管的特性，在实际应用中会导致血压迅速下降，这对于高血压患者十分危险。因此在临床上，地平类药物通过制剂改造，往往以缓释制剂、分散片等形式出现，从而达到平稳降压、药效持久的目的。然而，制剂的合适仅仅是药物研发生产的一个方面，在制剂的过程中原料药晶型的转变不容忽视。我国现行的《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中明确指出，晶型药物在药物制剂过程中应避免对其原料药晶型产生改变[9]。

在仿制药的研发过程中，一致性评价成为重要环节，其评价对象“生物等效性(bioequivalency)”是指在相同试验条件下，服用相同剂量的同一种药物的不同制剂或相同制剂时，其吸收程度无明显差别时，认为这几种药物制剂具有生物等效性。目前晶型的一致是口服固体制剂生物等效性评价的重要环节[10]。近几年来，国内对于仿制药与原研药生物等效性一致性评价的要求愈加严格，包括对晶型的一致性要求。对固体药物的晶型进行研究可以为保证药物晶型的稳定、提高药物溶出和生物利用度、提高药效、降低毒副作用提供技术保障。在国家发布的仿制药一致性评价目录中，收载硝苯地平、尼群地平、尼莫地平和氨氯地平的若干制剂，然而，截至2018年8月，通过仿制药一致性评价的地平类药物仅苯磺酸氨氯地平，但氨氯地平固体制剂目前并没有多晶型方面的报道。在此背景下，笔者对若干地平类抗高血压药物的多晶现象进行综述，重点分析多晶现象在地平类药物应用中的重要地位以及相关研究进展，为地平类药物开发利用提供思路，也为药物的一致性评价奠定基础。

1硝苯地平(nifedipine)

硝苯地平是由拜耳公司研发上市的用于预防治疗心绞痛、高血压等心血管疾病的药物，最初硝苯地平普通片应用于临床时，疗效不尽人意，且毒副作用较强，最终以缓释片上市，商品名为Adalat，硝苯地平缓释片市场占有率较高[11-12]。目前国内已有众多仿制药上市，但药效与原研药存在一定差距。经文献调研发现，产生差距的原因可能与药物多晶型存在一定的关系。根据文献报道，硝苯地平具有3种不同晶型，其中A为稳定型，熔点为169～173 ℃，B、C为亚稳定型[13-14]。稳定型A晶型是原研药物制剂中的主要晶型，B和C型是制剂生产过程中副产物，当辅料中含有环糊精或聚乙烯吡咯烷酮时，B、C型的含量可能增多[15]。国内研究者对国内仿制药与原研药物的晶型进行对比研究，发现存在一定的差异，这些差异影响药物溶出度等特性，进而影响药效。健康受试者体内代谢结果显示，原研药物与非优势晶型药物的相对生物利用度F0-36为45.7%，F0-∞为46.6%，二者生物不等效。非优势晶型制剂的吸收入血量明显高于原研药物，且从体内消除的速率慢，可能引起毒副作用，除了制剂原因，晶型差异影响较大[16]，因此，国内仿制药在制备工艺上，尤其是晶型方面仍需深入研究[17]。

2尼群地平(nitrendipine)

尼群地平是第二代DHP，由拜耳公司研发上市，但未进入中国市场，目前国内临床上所使用的尼群地平均为仿制药。尼群地平降压效果稳定且副作用小，是一种较为理想的口服抗高血压药物。然而尼群地平难溶于水，口服生物利用度较低，因此，通过制剂方式或晶型改造可增加尼群地平的体内生物利用度，提高治疗效果。在本实验室前期工作中，建立尼群地平片在大鼠体内药动学评价体系，通过固体给药方式，对临床常用的尼群地平代谢情况进行比较，结果发现不同厂家的尼群地平片生物利用度差异较大，而晶型状态是影响药品体内吸收程度的关键因素[18]。

在前期研究中，发现尼群地平具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型4种晶型[19]。其中Ⅰ型是目前中国市场上制剂的主要成分，Ⅳ型为本实验室与本所晶型中心前期工作中发现的一种全新晶型(专利号CN101544596A)，是尼群地平的优势晶型[20]。袁恒杰等[21]对尼群地平Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型在家兔体内药动学及生物利用度进行了研究，发现晶Ⅱ、Ⅲ型相对于晶Ⅰ型的相对生物利用度为62.1%和169.0%。虽然晶Ⅲ型生物利用度较高，但稳定性不及晶Ⅰ型，因此目前临床上使用的为晶Ⅰ型制剂。新优势晶Ⅳ型尼群地平与晶Ⅰ型相比具有吸收速度更快、血药浓度高、有效血药浓度维持时间长和生物利用度高等优点，显著改善尼群地平的吸收代谢，实验结果显示晶Ⅳ型与晶Ⅰ型比较，药动学参数峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、半衰期(t1/2)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)最大差异分别可以达到2.5，24.4，4.5，1.6倍之多[22-23]。目前该Ⅳ晶型药物(新尼群地平片)已作为一类新药开展临床Ⅱ期试验。

3尼卡地平(nicardipine)

尼卡地平为第二代DHP钙通道阻滞药，主要用于治疗高血压、脑血管供血不足、冠心病等疾病。目前临床上使用的是盐酸尼卡地平注射液。尼卡地平目前发现具有5种晶型，为α、β、二水合物、甲苯合物和三氯甲烷合物[24]。研究表明，原研药物为β晶型，而我国仿制药均为α晶型，β晶型原料药溶解度约为11 mg·mL-1，优于α晶型的7 mg·mL-1，晶型的差异可能导致疗效上的差异。盛巍等[25]成功制备与原研药一致的β晶型尼卡地平制剂，利用固体分散体技术，尼卡地平溶解度显著改善。

4尼莫地平(nimodipine)

尼莫地平是第二代DHP，由拜耳公司研发上市，是一种针对脑血管平滑肌的钙离子通道拮抗药，主要用于治疗脑血管疾病，同时具有降压作用。尼莫地平水溶性差，溶出速度较慢，并且具有严重的肝脏首关效应，因此其在体内生物利用度较差，仅为2%～14%。关于尼莫地平口服制剂的晶型研究较多，该药品不同晶型的药效差异较大。我国仿制的尼莫地平最初与原研药物相比临床作用相差3倍以上，究其原因就是使用不同晶型的原料[26]。尼莫地平的仿制药差异是我国首次从临床上发现不同晶型药物治疗作用差异的实例，使得固体化学药物晶型问题受到关注[27]。

尼莫地平存在A(Ⅱ、L)、B(Ⅰ、H)两种晶型，其中B型是稳定晶型，但A型生物利用度较高，从初步研究结果可看出，晶A型尼莫地平达峰时间较晶B型长，药时曲线下面积晶A型明显大于晶B型[28-29]。尼莫地平仿制药一致性评价是一项重要任务，本实验室前期工作也对两种晶型的尼莫地平片在猴体内代谢进行评价，在恒河猴体内建立良好的尼莫地平药动学评价体系，并从一定程度上证明不同晶型尼莫地平片剂在恒河猴体内药动学结果存在一定差异，晶A型AUC较晶B型增加29.8%，在给药后1～8 h血药浓度上具有明显优势，提示尼莫地平制剂的临床疗效与其晶型有密切关系[30]。

5尼索地平(nisoldipine)

尼索地平是由拜耳公司研发上市的第二代DHP钙通道阻滞药，原研药物未在中国上市，目前国内临床上使用均为尼索地平仿制药。尼索地平对光极为敏感，固体尼索地平光照30 min完全失去活性，并且需要在-20 ℃储存。国内研究人员在此基础上制备出间尼索地平，其光稳定性及药理活性均优于尼索地平[31]，并对其晶型进行研究，发现间尼索地平具有A、B两种晶型，且B晶型较A晶型具有较高的生物利用度，相对于A晶型的生物利用度为117.0%[32-34]，具有进一步开发价值。

6非洛地平(felodipine)

非洛地平是第二代具有高度血管选择性的DHP钙通道阻滞药，主要用于轻、中度原发性高血压的治疗。目前文献报道的非洛地平晶型共9种，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、丙酮合物、Sol (FA、N-Me-FA、DMF)合物、二氮杂二环-辛烷-水(1/1/1)合物。其中Ⅰ、Ⅱ型为稳定型，晶Ⅳ型较难获得[35-36]。张娜等[37]对不同来源的非洛地平代谢情况进行研究，发现尽管主要成分均为晶Ⅰ型，但ρmax、tmax、t1/2、AUC0-t的最大差异分别达到1.8，1.4，8.2，1.5倍，分析原因认为制剂过程中晶型状态发生改变，维持优势晶型的制剂表现出更好的药物吸收和相对生物利用度，AUC下峰面积大，且能在较长时间内维持较高的浓度。

7阿折地平(azelnidipine)

阿折地平是一种新型的第三代长效DHP钙通道阻滞药，在药效和毒副作用方面具有显著优势。其2003年在日本批准上市，但未进入中国市场。目前报道阿折地平具有α、β、NF 3种晶型。其中β晶型是稳定晶型，但α晶型具有更高的生物利用度[38]。为了解决亚稳态α晶型的稳定性问题，有研究者对不同晶型的阿折地平黄丁基醚-β-环糊精包合物进行研究，发现α晶型包合物稳定常数较大，更易形成包合物，且提高药物的稳定性和溶解度，为阿折地平的新制剂研究提供了理论依据[39]。

8乐卡地平(lercanidipine)

盐酸乐卡地平属于最新一代DHP钙通道阻滞药，2010年在中国批准上市。该药物具有口服吸收好、起效平缓、无耐受性、作用持久等优点。盐酸乐卡地平的晶型种类包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ6种，其无定型态不稳定，但溶解度较高。Ⅱ型为稳定型，Ⅰ型稳定性稍差，但溶解度好[40]。

9 地平类药物的晶型相关信息

见表1。

表1 地平类药物信息汇总

10 结束语

药物的晶型差异可对药物的颜色、密度、稳定性、溶解度等物理性质产生影响，进而影响药物体内的生物利用度和组织分布[41-42]。“优势药物晶型”是指在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下，其中稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态[26]。在使用地平类降压药物的过程中，降低因血药浓度波动对安全性及平稳降压的影响，地平类药物多以缓控释制剂存在，在这种制剂中，维持药物晶型处在优势晶型是保证药效的前提之一。值得注意的是，优势药物晶型可以是由一种晶型组成，也可以是由2种或2种以上晶型组成。

根据《中国心血管病报告(2017)》统计，近年中国心血管病患者达2.9亿例，其中高血压占到2.7亿例。由此可见，抗高血压药物在国内有着巨大的市场。然而，一味依靠进口抗高血压药物，不仅加重负担，对国家医药的发展进步也十分不利。研发新药的同时，生产等效甚至优于原研药药效的仿制药也是一项十分重要且艰巨的任务。对于地平类药物，其原研药物均来自国外，国内以仿制药为主，原研药物的晶型情况大多数处于未知，这对于仿制药的开发提出了挑战。尼群地平新优势晶型的发现，也为创新药物研发提供了新的思路。在晶型药物的研究中，一方面由于制剂工艺和辅料的影响，晶型的确证存在一定的难度；另一方面，即使知道了原研药物的晶型，在仿制药的制备过程中，确保不发生转晶的技术和条件也是十分关键的。在这样一种背景下，不仅要提高晶型相关检测技术，还要提升药品制备技术，最关键应充分重视晶型在地平类药物乃至所有多晶型药物中的重要地位，不仅对仿制药一致性评价，对于创新药物的研发也有重要意义。